KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
149
Trinn A: Tert-butyl (2R, 5S)-2-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)-metyl-5-(4-
{[(4-{4-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-2-yl}fenyl)sulfonyl]amino}benzyl)-
pyrolidin-1-karboksylat
5
10
15
Til en oppløsning av 10 mg (0,02 mmol) tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-
5-[(R)- {(tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-4a)
(5:1-blanding cis/trans) i vannfri DMF ble det tilsatt i-6, (9,4 mg, 0,02 mmol) fulgt av
pyridin (3,2 mg, 0,04 mmol) og reaksjonen ble omrørt i 1 t ved romtemperatur under
nitrogenatmosfære. Reaksjonen ble quenchet med 1N HCl (0,5 ml) og ekstrahert med
diklormetan (2 x 2 ml). Diklormetan-laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og
konsentrert. Preparativ TLC-plate (500 uM)-rensing ved eluering med 40% etylacetat i
heksan ga produktet (16,2 mg, 93%). m/z (ES) 865 (MH) + , 765 (M-Boc) + .
Trinn B: N-[4-({(2S, 5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl)pyrrolidin-2-yl}metyl)-fenyl]-
4-{4-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-2-yl}benzensulfonamid
20
25
Til en oppløsning av 16 mg (0,02 mmol) tert-butyl (2R, 5S)-2-[(R)-{[tertbutyl(dimetyl)silyl]oksy}(fenyl)metyl-5-(4-{[(4-{4-[4-(trifluormetyl)fenyl]-1,3-tiazol-
2-yl}fenyl)sulfonyl]amino}benzyl)pyrrolidin-1-karboksylat (fra Trinn A) i 0,25 ml
metanol ble det tilsatt 0,25 ml konsentrert HCl og reaksjonsblandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 30 min. Azeotrop behandling med toluen (2x) for å fjerne vann.
Residuet ble tatt opp i acetonitril/vann/MeOH (9:1:1) og renset på Gilson HPLC ved
eluering med en 0-50% gradient av acetonitril/vann med 0,05% TFA-buffer.
Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert, frosset og lyofilisert hvilket ga et
hvitt skum (7,3 mg, 61%). m/z (ES) 650 (MH) + . 1 NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ: 8,22 (br