KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
30
5
10
15
20
En alternativ reaksjonsvei som vist i Skjema IV presenterer hovedtrekkene i
syntesen som gir både cis- og trans-pyrrolidiner som blir separert før sluttforbindelsen
blir fremstilt.
Utgangsmaterialet 2-amino-arylpropan-1,3-diol (I-20) blir først beskyttet som
hemiacetalet ved bruk av aceton i et egnet løsningsmiddel slik som toluen i nærvær av
syre slik som p-toluensulfonsyre og deretter blir aminet beskyttet ved behandling med
tert-butyl dikarbonat for å gi mellomprodukt I-21. Ved bruk av standard Swern
oksidative betingelser, blir det frie primære hydroksylet omdannet til aldehydet I-22.
Deretter forlenger en Wittig-reaksjon med (trifenylfosforanyliden) acetaldehyd
aldehydet med to karboner og den resulterende dobbeltbindingen blir redusert ved
hydrogenering med palladium på karbon hvilket gir 1-23. Dette mellomproduktet
gjennomgår deretter en andre Wittig-reaksjon med (4-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromid
hvilket gir mellomprodukt 1-24 som gjør forbindelsen i stand til å
syklisere via Michael addisjon over dobbeltbindingen, etter fjerning av
beskyttelsesgrupper. Beskyttelse av aminogruppen med tert-butyl dikarbonat
medvirker til rensing og separasjon av substratet hvilket gir både cis og trans-isomerer,
I-25a og I-25b, henholdsvis. Hydrogenering av nitrogruppen til det frie aminet
frembringer de ønskede mellomproduktene I-26a og I-26b. Mellomproduktene I-26a og
I-26b kan anvendes for standard amidkoblinger ved anvendelse av EDC, imidlertid
ville det være nødvendig å selektivt beskytte hydroksylgruppen før behandling med
hvilke som helst av acyl eller sulfonylklorid eller med fosgen ved omdannelse til en
urea.