KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
61
5
10
blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 t og deretter oppvarmet til 45°C i
3 t. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende hvite faste
stoffet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml) og 15,1 ml (86,7 mmol) i Pr 2 Net ble
tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 7 t. Di-tertbutyldikarbonat
(4,55 g, 20,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble
omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Vann (200 ml) ble tilsatt og det ble
ekstrahert med etylacetat (200 ml x 3). De kombinerte organiske lagene ble tørket over
Na 2 SO 4 , filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flashkromatografi
i et Biotage Horizon® system (silikagel, 0 til 30% etylacetat i heksaner -
radient) hvilket ga 1,61 g (22%) av tittelforbindelsene tert-butyl (2R, 5S)-2-[(R)-
hydroksy(fenyl)metyl]-5-(4-nitrobenzyl)pyrrolidin-1-karboksylat (cis) og 3,9 g (54%)
av tert-butyl (2R, 5R)-2-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]-5-(4-nitrobenzyl)pyrrolidin-1-
karboksylat (trans). LC/MS 435,4 (M+23).
15
20
Trinn E: Tert-butyl (2S, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-hydroksy(fenyl) metyl]-
pyrrolidin-1-karboksylat (i-13a)
Til en oppløsning av ovennevnte (cis) tert-butyl (2R, 5S)-2-[(R)-hydroksy-
(fenyl)metyl]-5-(4-nitrobenzyl)pyrrolidin-1-karboksylat (1,51 g, 3,66 mmol) fra Trinn
D i etanol (20 ml) ble det tilsatt 0,1 g 10% Pd/C og den resulterende suspensjonen ble
omrørt under en hydrogenballong ved omgivelsestemperatur i 5 t. Filtrering gjennom
kelitt og fjerning av løsningsmidlet ga 1,40 g (100%) av tittelforbindelsen som et hvitt
skum som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS 405,3 (M+23).
25
30
Trinn F: Tert-butyl (2R, 5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]-
pyrrolidin-1-karboksylat (i-13b)
Til en oppløsning av (trans) tert-butyl (2R, 5R)-2-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]-5-
(4-nitrobenzyl)pyrrolidin-1-karboksylat (3,90 g, 9,46 mmol) fra Trinn D i etanol (40
ml) ble det tilsatt 0,4 g 10% Pd/C og den resulterende suspensjonen ble omrørt under
en hydrogenballong ved omgivelsestemperatur i 6 t. Det faste stoffet ble filtrert bort
gjennom kelitt. Etter fjerning av løsningsmidlet, ga flash-kromatografi i et Biotage
Horizon® system (silikagel, 0 til 30% etylacetat i heksaner-gradient deretter 30%
etylacetat i heksaner) 2,30 g (64%) av tittelforbindelsen som et hvitt skum. LC/MS
405,3 (M+23).
35
MELLOMPRODUKT 14
(2S)-1-(1,3-benzotiazol-2-yl)pyrrolidin-2-karboksylsyre (i-14):