KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret

NO/EP 2276756
40
5
10
15
20
Trinn F: ((1R)-1-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)sylyl]oksy)(3-klorfenyl)metyl]prop-2-en-1-
yl}karbamat (i-2)
Til isomer 1 (510 mg, 2,22 mmol) N-{1-[{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}(3-
klorfenyl)metyl]-prop-2-en-1-yl}2-metylpropan-2-sulfinamid (fra Trinn E) ble det
tilsatt 5 ml vannfri 4 M HCl i dioksan og oppløsningen ble omrørt i 15 min ved
romtemperatur. Reaksjonen ble konsentrert til tørrhet og underlagt azeotrop behandling
med toluen (2 x 5 ml) for å fjerne overskytende HCl. Residuet ble deretter tatt opp i
vannfri diklormetan, plassert under nitrogenatmosfære, avkjølt til 0°C med is/vann-bad
og deretter ble benzylklorformat (0,32 ml, 2,22 mmol) langsomt tilsatt via sprøyte fulgt
av diisopropyletylamin (1,19 ml, 6,66 mmol) og den resulterende oppløsningen ble
omrørt i 2 t ved 0°C. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum og residuet
ble renset via preparative plater (4 x 1000 µM) ved eluering med 20% etylacetat i
heksan hvilket ga tittelforbindelsen (703 mg, 71%). m/z (ES) 446, 448 (M, M+2) + , 468,
470 (MNa, MNa+2) + . 1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7,32 (s, 1H), 7,30 (br d, J = 7,5,
1H), 7,27-7,25 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 5,92 (ddd, J = 7,1, 10,3, 17,4 Hz, 1H), 5,23
(d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,88-3,82 (m,
1H), 3,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,19 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), -0,14 (s, 3H).
Mellomprodukter relatert til de beskrevet ovenfor med varierende stereokjemi
kan fremstilles fra passende utgangsmaterialer ved bruk av fremgangsmåten beskrevet
ovenfor.
25
MELLOMPRODUKT 3
Tert-butyl(5R)-2-(4-aminobenzyl)-5-[(R)-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}
(fenyl)metyl]pyrrolidin-1-karboksylat (i-3)
30
Trinn A: Benzyl {4-[(3E, 5R, 6R)-5-{[(benzyloksy)karbonyl]amino-6-{[tert-butyl
(dimetyl)silyl]oksy}-6-(3-klorfenyl)-2-oksoheks-3-en-1-yl]fenyl}karbamat