KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NO/EP 2276756<br />
131<br />
Trinn A: tert-butyl(2R, 5S)-2-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]-5-[4-({[(6S)4-okso-4,6,7,8-<br />
tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrimidin-6-yl]karbonyl}amino)benzyl]-pyrrolidin-1-<br />
karboksylat<br />
5<br />
10<br />
15<br />
20<br />
Til en oppløsning av i-13a (21,4 g, 55,9 mmol) i N,N-dimetylformamid (100 ml)<br />
ved 0°C ble det tilsatt [(6S)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrimidin-6-<br />
karboksylsyre (11,1 g, 61,5 mmol), fulgt av 1-hydroksybenzotriazol (i-44, 7,55 g, 55,9<br />
mmol), N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidhydroklorid (16,1 g, 84,0 mmol)<br />
og N,N diisopropyletylamin (29,2 ml, 168 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt fra<br />
0°C til omgivelsestemperatur i 2 t. Vann (600 ml) ble tilsatt og det ble ekstrahert med<br />
diklormetan (600 ml x 2). De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na 2 SO 4 .<br />
Etter fjerning av de flyktige stoffene ble residuet renset ved bruk av et Biotage<br />
Horizon® system (0-5% deretter 5% metanol med 10% ammoniakk/diklormetanblanding)<br />
hvilket ga tittelforbindelsen som inneholdt 8% av de mindre diastereomerene.<br />
Den ble ytterligere renset ved superkritisk væske kromatografi (kiral AS<br />
kolonne, 40% metanol) hvilket ga tittelforbindelsen som et blekt gult fast stoff (22,0 g,<br />
72%). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 9,61 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz,<br />
2H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,36 (d, J =<br />
8,6 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,46 (m,1H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,91<br />
(dd, J = 13,1, 9,0 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,71-1,49 (m, 13H). LC-MS<br />
567,4 (M+23).<br />
Trinn B: (6S)-N-[4-({(2S, 5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-yl}metyl)-<br />
fenyl]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrimidin-6-karboksamid<br />
25<br />
30<br />
Til en oppløsning av mellomproduktet fra Trinn A (2,50 g, 4,59 mmol) i<br />
diklormetan (40 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (15 ml). Reaksjonsblandingen ble<br />
omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 t. Etter fjerning av de flyktige stoffene, ble<br />
mettet NaHCO 3 tilsatt for å oppnå en pH-verdi på 8-9. Blandingen ble deretter<br />
ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na 2 SO 4 .<br />
Etter konsentrasjon ga krystallisering fra metanol/acetonitril tittelforbindelsen som et<br />
hvitt fast stoff (1,23g, 60%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,40 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,7 Hz,