KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
KORRIGERT UTGAVE / CORRECTED VERSION - Patentstyret
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NO/EP 2276756<br />
129<br />
Trinn A: Tert-butyl (2R,5S)-2-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]-5-[4-({[(3S)-5-okso-1,2,3,5-<br />
tetrahydroindolizin-3-yl]karbonyl}amino)benzyl]pyrrolidin-1-karboksylat (isomer 1)<br />
og tert-butyl (2R,5S)-2-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]-5-[4-({[(3R)-5-okso-1,2,3,5-<br />
tetrahydroindolizin-3-yl]karbonyl}amino)benzyl]pyrrolidin-1-karboksylat (isomer 2)<br />
5<br />
10<br />
15<br />
20<br />
Til en oppløsning av 0,610 g (1,60 mmol) Mellomprodukt i-13a og 0,300 g<br />
(1,67 mmol) Mellomprodukt i-46 i 3,2 ml vannfri N.N-dimetylformamid under en<br />
atmosfære av nitrogen ble det tilsatt 0,033 g (0,24 mmol) 1-hydroksy-7-azabenzotriazol<br />
fulgt av 0,336 g (1,75 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid.<br />
Den resulterende suspensjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 min,<br />
quenchet med vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). De kombinerte organiske<br />
lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og<br />
evaporert in vacuo. Det ubehandlede residuet ble renset ved silikagelkromatografi ved<br />
eluering med en 50-100% gradient av etylacetat i heksaner hvilket ga tittelforbindelsene<br />
som en blanding av diastereomerer i et forhold på 97:3. De to<br />
diastereomerene ble separert ved kiral HPLC ved anvendelse av en Daicel<br />
CHIRALPAK ® AD ® kolonne (eluent: 40% IPA i Heptan). Den første diastereomeren<br />
som elueres ble betegnet Isomer 2 og er et fargeløst fast stoff (0,020 g, 2,3%). LC-MS:<br />
m/z (ES) 544,2 (MH) + . Den andre diastereomeren som elueres ble betegnet Isomer 1 og<br />
er et fargeløst fast stoff (0,650 g, 75%). LC-MS: m/z (ES) 544,2 (MH) + .<br />
25<br />
Trinn B (Eks. 101): (3S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-hydroksy(fenyl)metyl]pyrrolidin-2-<br />
yl}metyl)fenyl]-5-okso-1,2,3,5-tetrahydroindolizin-3-karboksamid<br />
30<br />
En oppløsning av 0,500 g (0,920 mmol) Isomer 1 fra Trinn A ovenfor i 2 ml<br />
isopropanol under en atmosfære av nitrogen ble tilsatt 4,0 ml av en 4,0 M oppløsning<br />
av vannfri hydrogenklorid i 1,4-dioksan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 t og<br />
deretter evaporert til tørrhet in vacuo. Den ubehandlede reaksjonsblandingen ble renset<br />
ved reversfase HPLC (TMC Pro-Pac C18; 0-75% 0,01% trifluoreddiksyre i acetonitril/
Change language