Rapport: Rutinebrug af CYP-test ved antipsykotisk behandling

1 Introduktion1.1 BaggrundDen medikamentelle antipsykotiske behandling af patienter med diagnoser inden fordet skizofrene spektrum er vanskelig. Bivirkninger* og behandlingssvigt* medfører hyppigepræparatskift og dårlig efterlevelse af behandlingen (compliance*) (1). Dette ersærlig problematisk, da den medicinske behandling er den vigtigste enkeltfaktor ibehandlingen og væsentlig for forebyggelse af sygdomsrecidiv (2). Dertil kommer betydeligeindividuelle forskelle i tolerabiliteten af behandlingen, der gør det vanskeligt atforudse den mest velegnede til den enkelte patient. Der har derfor længe været et ønskeat finde redskaber til støtte af lægerne i valget mellem præparater og doser, så denenkelte patients behov tilgodeses bedst muligt.En stor del af de antipsykotika, der i dag anvendes i psykiatrien, omsættes (metaboliseres)via en gruppe af enzymer*, der primært findes i leveren kaldet Cytokrom P450*(CYP)-enzymer. Omsætningen er en vigtig forudsætning for, at lægemidlerne kanudskilles af kroppen. Enzymaktiviteten og dermed lægemiddelomsætningen kan varierebetydeligt fra menneske til menneske. Dette skyldes miljømæssige faktorer, men i højgrad også arvelige (genetiske) faktorer. Særlig interessant i denne forbindelse er enzymerCytokrom P450 2D6 (CYP2D6*) og Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19*). Idet etstort antal mutationer i de gener, der koder for de to enzymer bestemmer enzymernessammensætning og funktion. Mutationerne falder i to hovedgrupper. I den ene gruppehar man en fordobling eller en mangedobling af genernes alleler* (genduplikation/multiplikation)og en forøget evne til at omsætte lægemidler, mens man i den anden gruppehar patienterne inaktiverende mutationer, som giver nedsat eller manglende evne tilat omsætte lægemidler. Enzymernes aktivitet og dermed patienternes evne til at omsættelægemidler afhænger af antallet af genets funktionsduelige alleler. Fænomenet kaldesogså genetisk polymorfisme* og opdeler befolkningen i metaboliseringsgrupper.Således har 5-10 % af den kaukasiske befolkning en CYP2D6-genotype, der medføreren nedsat enzymaktivitet, som har såkaldt langsomme omsættere (poor metabolizers(PM*), sammenlignet med normalbefolkningen, som har såkaldte normale omsættere(extensive metabolizers (EM*), mens ca. 1 % har en betydelig øget omsætningsevnemed hurtige omsættere= ultra rapid metabolizers (UM*)). Foruden disse ydergrupperer der også nogle (ca. 30 %), som funktionelt ligger mellem de langsomme PM’ere ogde normale EM’ere. Disse kaldes intermediære omsættere (IM*). For CYP2C19 udgørandelen af PM’ere ca. 2-3 %, mens hyppigheden af forekomsten af UM’ere er ukendt(3).Det er muligt at analysere de gener, der koder for enzymerne CYP2D6 og CYP2C19ved hjælp af en enkel blodprøve. Testen kaldes CYP-test og kan identificere patienter,hvis evne til at udskille lægemidler, der omsættes af enzymerne CYP2D6 og CYP2C19,afviger fra normalbefolkningen.Det er veldokumenteret, at PM’ere opnår signifikant højere lægemiddelkoncentrationeri blodet ved en given medicindosis (4), mens koncentrationerne hos UM’ere er tilsvarendelave (5). Patienter, som er PM’ere, anses generelt for at have en øget risiko forlægemiddelbivirkninger (6-10), mens patienter, der er UM’ere risikerer behandlingssvigtpå grund af en relativ underdosering (5). Envidere tyder et enkelt studie på, atogså IM’ere er udsat for en øget risiko for bivirkninger relateret til den medicinskebehandling (10). I overensstemmelse hermed peger et sundhedsøkonomisk studie af25 Rutinebrug af CYP-test ved antipsykotisk behandling