Forschung und wissenschaftliches Rechnen - Beiträge zum - GWDG

ank verfügbar waren. Das sich daraus ergebende Modell umfasst 1148 Metabolite,
1104 Enzyme und 3857 Reaktionen mit Massenwirkungskinetiken.
Es wurde nun im Weiteren von zwei verschiedenen Modellen ausgegangen:
Im ersten Fall, dem Normalzustand, haben alle Enzyme eine Konzentration
von 1,0; im Krankheitszustand, haben jedoch die Enzyme, die von Chromosom
21 kodiert werden, eine Konzentration von 1,5.
Würfelt man nun die kinetischen Konstanten und simuliert für beide Modelle
mit den selben, zufällig gewählten Konstanten bis in den Gleichgewichtszustand,
so ergeben sich für einige Metabolite Unterschiede in den
Konzentrationen zwischen den beiden Modellen. Dies wurde 30 mal wiederholt
und anschliessend das Mittel der Konzentrationsänderungen für die
jeweiligen Metabolite bestimmt. Dadurch findet man dann Metabolite, die
tendenziell im Krankheitszustand erhöht oder erniedrigt sind.
Überraschenderweise lieferte dieser Ansatz unter den 19 niedrigsten Verhältnissen
3 Metabolite, für die bereits in der Literatur entsprechende experimentelle
Befunde vorliegen, und dass, obwohl eine Vielzahl an Unbekannten
in das Modell eingeflossen sind und zudem davon auszugehen ist, dass die in
der KEGG Datenbank zum menschlichen Metabolismus zur Verfügung stehenden
Informationen unvollständig sind.
3.4.2 Parameter-Scanning
Neben den zuvor dargestellten großen Modellen, können mit PyBioS natürlich
auch kleine, individuell konzipierte Modelle bearbeitet werden. In
Abb. 7A ist ein Reaktionsnetzwerk bestehend aus drei Metaboliten und vier
Reaktionen dargestellt, bei dem S0 stetig synthetisiert wird und über S1 zu
S2 reagiert; S2 wird schließlich kontinuierlich abgebaut. Zu beachten sind
die Aktivierung der Reaktion R2 durch S2 und die Inhibierung von R0 durch
S1. Die Ratengleichungen sowie das Differentialgleichungssystem (ODE-
System) dieses Modells sind ebenfalls in Abb. 7 wiedergegeben. Da für den
Gleichgewichtszustand die linke Seite des ODE-Systems 0 sein muss, kann
für dieses kleine Modell eine analytische Lösung gefunden werden.
Beim Parameter-Scanning wird ein Parameter sukzessive innerhalb eines
vorgegebenen Intervalls variiert und die Konzentrationen bzw. Flüsse im
Gleichgewicht ermittelt. Anschließend werden die Gleichgewichtskonzentrationen
bzw. Flüsse gegen den jeweiligen Parameter in einer Graphik abgetragen.
Abb. 7B zeigt eine solche Graphik für den Parameter ki, der den inhibitorischenEinflußvonS1
auf R0 darstellt. Es zeigt sich eine Übereinstimmung
mit der analytischen Lösung. Eine entsprechende Graphik für den Parameter
k2, der die Geschwindigkeitskonstante von R2 ist, und dessen Einfluss auf
die Flüsse des Modells ist in Abb. 7C wiedergegeben.
PyBioS bietet zwei verschiedene numerische Methoden zur Bestimmung
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