2012 completo - Revista CONAREC

tados fueron contundentes en relación a mejoría en distancia recorrida
(47 metros), CF (40%) y resistencia vascular pulmonar. Esta
información fue concordante en diversos ensayos clínicos posteriores,
donde se observa benefi cios sostenidos en parámetros clínicos,
funcionales y hemodinámicos. 10
La dosis inicial es de 2-4 ng/kg/min y se incrementa en forma progresiva
en relación a los eventos adversos y efi cacia clínica. El objetivo
es alcanzar una dosis óptima entre 20 y 40 ng/kg/min.
Asimismo, su utilización no se encuentra libre de efectos adversos
relacionados con la vía de administración (infección local,
sepsis, inflamación, hemorragias, neumotórax, etc.) y las
propiedades farmacodinámicas, como rubor, fotosensibilidad,
dolor mandibular (algias generalizadas), vómito, náuseas, diarrea,
plaquetopenia, etc. Otros fenómeno descripto es el “efecto
rebote”, que se caracteriza por el incremento súbito de las
presiones pulmonares, con eventual claudicación del ventrículo
derecho y muerte, como consecuencia de la suspensión de
la droga. Las guías recomiendan su indicación en pacientes en
CF IV, con nivel de evidencia I.
Iloprost
Es un análogo estable de la prostaciclina, que se administra por vía
inhalatoria, generando vasodilatación selectiva sobre el lecho pulmonar
y en consecuencia reduciendo los eventos adversos sistémicos.
La duración de acción alcanza los 30 minutos y requiere una
frecuencia de administración entre 6 a 9 sesiones diarias para lograr
efi cacia terapéutica.
La evidencia para la administración de iloprost en HP fue brindada
por el ensayo AIR (Aerosol Iloprost Randomized), que incluyó a 203
pacientes con HP (50% Grupo I / 33% Grupo IV) en CF III-IV, donde
se observó un benefi cio signifi cativo en parámetros clínicos y
funcionales (test de marcha de 6 minutos) a 12 semanas de seguimiento.
La evaluación de las variables hemodinámicas a 2 años demuestra
impacto positivo sostenido en resistencias vasculares pulmonares,
saturación arterial de oxígeno pulmonar e índice cardíaco,
asociado a disminución de eventos clínicos. 11-13
Los eventos adversos más frecuentes descriptos incluyen tos,
broncoespasmo, rubor, cefalea, micosis de cavidad bucal, entre
otros. Como se observa, los principales efectos no son graves y
permiten continuar con la terapéutica en un elevado porcentaje
de pacientes.
Treprostinil
Es un bencideno análogo tríclico de la prostaciclina, con mayor estabilidad
y vida media más prolongada (subcutánea 2-4 horas y
endovenosa 45 minutos) que el epoprostenol, que permiten su
administración por vía subcutánea, inhalatoria y endovenosa. El
benefi cio en HP está dado por sus efectos farmacodinámicos, que
se relacionan con sus propiedades de vasodilatación pulmonar,
antiproliferativa y antiagregante.
La mayor información clínica disponible surge en HP arterial
(Grupo I), a predominio de HAPI y asociada a colagenopatías; y
en menor medida HP del Grupo IV no pasible de tromboendarterectomía.
En relación con la vía de administración subcutánea,
Puesta al día en hipertensión arterial pulmonar. ¿Dónde estamos con la terapéutica? | 383
es con la cual disponemos de mayor experiencia, donde el incremento
signifi cativo de la dosis superior a 14 ng/kg/min se asocia
a mejoría signifi cativa en parámetros clínicos, funcionales y
hemodinámicos.
La evidencia científi ca más robusta sobre la efi ciencia es atribuible
a un estudio múlticéntrico, aleatorizado de treprostinil SC
vs. tratamiento convencional, que incluyó a 470 pacientes con
HAP (idiopática, colagenopatías y cardiopatías congénitas) y demostró
benefi cios signifi cativos en los puntos fi nales clínicos y
funcionales. 14
Los principales efectos secundarios se producen a nivel cutáneo,
en el área de infusión, por las propiedades inherentes a las prostanglandinas,
como fl ogosis y dolor intenso que intercurren en
el 90% de los pacientes y obligan a la suspensión en el 8%. Otros
eventos adversos se relacionan a fl using, plaquetopenia, diátesis
hemorrágicas, diarrea, dolor mandibular, etc.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5
Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas que se
encuentran en las membranas plasmáticas celulares e inactivan
a los segundos mensajeros de la prostaciclinas y el NO (óxido
nítrico), como el AMPc y el GMPc. Las PDE-5 presentan una amplia
concentración en tejido pulmonar y afinidad por el GMPc,
que genera vasodilatación y antiproliferación. Dentro del grupo
disponemos de 2 fármacos aprobados para la utilización terapéutica
en HP, el sildenafil y el tadalafil.
Los inhibidores de la PDE-5 actúan en forma predominante
sobre la arteria pulmonar y el VD, donde aumentan la concentración
del GMPc, como consecuencia de la menor degradación.
La consecuente activación de la proteína-quinasa A
(PKA) ventricular disminuye el mecanismo de hipertrofia ventricular
derecha con incremento en el inotropismo y el gasto
cardíaco.
El aumento del GMPc en las arterias pulmonares estimula la
proteína-quinasa G (PKG), que provoca una disminución de la
proliferación celular, tanto de las células musculares como de
los fibroblastos. Ello aumenta el fenómeno de apoptosis, por lo
que en consecuencia se genera una disminución de la hipertrofia
de las capas media y adventicia con disminución de las
resistencias vasculares pulmonares, produciendo una disminución
de la poscarga del VD.
El sildenafil es la droga más indicada en la terapéutica de la HP;
inhibe selectivamente a la PDE-5, en consecuencia exacerba las
propiedades vasodilatadoras del NO, disminuyendo la resistencia
vascular pulmonar e incrementando el flujo sanguíneo del
circuito menor y el gasto cardíaco.
La FDA aprobó la utilización de sildenafil para el tratamiento de
la HP en 2005. El ensayo SUPER demostró que la administración
de sildenafil genera aumento en el tiempo tolerado al ejercicio
y en la clase funcional; sin embargo, no se observó mejoría
en las complicaciones clínicas evolutivas. La dosis inicial es
de 20 mg cada 8 horas y se debe incrementar hasta 240 mg/
día, que es la dosis que se correlaciona con el beneficio clínico.
Este ensayo incluyó a 278 pacientes en CF II-III, con diagnósti-