Clínica y Diagnóstico - Ponenciasen la primera biopsia y (147 ± 48 µmol/l en la segunda(datos no publicados).DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LANCT: BIOPSIAS DEPROTOCOLOVarios centros han realizado biopsias <strong>de</strong> protocoloen distintos momentos <strong>de</strong>l seguimiento con el fin <strong>de</strong>caracterizar las lesiones <strong>de</strong>l injerto con función renalestable. Uno <strong>de</strong> los hallazgos más consistentes <strong>de</strong> estosestudios es que la inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> NCT es elevada enlos pacientes con función estable, incluso si las biopsiasse realizan <strong>de</strong> forma muy precoz. Se estima que lainci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> NCT en el tercer mes <strong>de</strong>l trasplante esaproximadamente <strong>de</strong>l 40%, al año <strong>de</strong>l 50% y a los 2años <strong>de</strong>l 66% (9-14). A pesar <strong>de</strong> la elevada inci<strong>de</strong>ncia<strong>de</strong> NCT, diagnosticada mediante biopsias <strong>de</strong> protocolo,la severidad <strong>de</strong> la misma es leve en la mayoría <strong>de</strong>los casos. Por ejemplo, en una serie <strong>de</strong> 282 biopsias <strong>de</strong>protocolo, realizadas a los 3 meses <strong>de</strong>l trasplante (15),la inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> NCT fue <strong>de</strong> 108/282 (38,3%) y en lamayoría <strong>de</strong> los casos se trataba <strong>de</strong> una NCT grado I91/108 (84,2%).Asimismo se ha <strong>de</strong>mostrado que la presencia <strong>de</strong>NCT en las biopsias <strong>de</strong> protocolo constituye un predictor<strong>de</strong> la supervivencia <strong>de</strong>l aloinjerto (9,10) que esin<strong>de</strong>pendiente <strong>de</strong> la función renal (11) en el momento<strong>de</strong> realizar la biopsia. Estos datos <strong>de</strong>muestran que labiopsia <strong>de</strong> protocolo permite la <strong>de</strong>tección precoz <strong>de</strong> laNCT.Se ha discutido acerca <strong>de</strong>l significado <strong>de</strong> las lesionesvasculares en las biopsias diagnóstico y en las biopsias<strong>de</strong> protocolo con NCT. La presencia <strong>de</strong> engrosamientointimal se consi<strong>de</strong>ra la lesión característica <strong>de</strong>lrechazo crónico. Sin embargo, se ha asumido que <strong>de</strong>bidoa la distribución irregular <strong>de</strong> esta lesión en los vasos,la presencia <strong>de</strong> vasos normales en una biopsia nopue<strong>de</strong> excluir la presencia <strong>de</strong> daño vascular. De ahí quela presencia <strong>de</strong> daño túbulo-intersticial crónico asociadoo no a vasculopatía <strong>de</strong>l trasplante se consi<strong>de</strong>resuficiente para diagnosticar la NCT.Recientemente se ha <strong>de</strong>scrito en un estudio <strong>de</strong> biopsias<strong>de</strong> protocolo realizadas a los 3 meses que los pacientesdiagnosticados <strong>de</strong> NCT con vasculopatía tienenuna supervivencia muy inferior que los pacientesdiagnosticados <strong>de</strong> NCT sin vasculopatía (15). Este hallazgoconstituye un fuerte argumento en contra <strong>de</strong> ladistribución irregular <strong>de</strong> la vasculapatía y sugiere queel daño intimal pue<strong>de</strong> ser muestreado con una precisiónrazonable mediante una biopsia. A<strong>de</strong>más, estosdatos sugieren que la presencia o ausencia <strong>de</strong> lesionesvasculares en pacientes diagnosticados <strong>de</strong> NCT tieneunas consecuencias clínicas muy distintas y, por lo tanto,parece razonable distinguir <strong>de</strong>s<strong>de</strong> el punto <strong>de</strong> vistasemiológico dos entida<strong>de</strong>s distintas: la NCT con vasculopatíay la NCT sin vasculopatía.A pesar <strong>de</strong> que el engrosamiento <strong>de</strong> la íntima enbiopsias realizadas en paciente trasplantados se ha consi<strong>de</strong>radocomo el reflejo estructural <strong>de</strong>l daño mediadopor la respuesta aloinmune, recientemente se ha <strong>de</strong>mostradoque la hipercolesterolemia es un factor predictivo<strong>de</strong> la presencia <strong>de</strong> engrosamiento miointimalen las biopsias <strong>de</strong> protocolo (9,15). De esta forma lavasculopatía <strong>de</strong>l trasplante es una lesión mediada enel aloinjerto por factores inmunes y factores no inmunes,en este caso metabólicos, tal como se ha <strong>de</strong>scritoen el caso <strong>de</strong>l trasplante cardíaco (16,17).Finalmente, se ha <strong>de</strong>mostrado que la presencia <strong>de</strong>un engrosamiento intimal en las biopsias realizadas enel riñón <strong>de</strong>l donante, también se relaciona con unapeor evolución <strong>de</strong>l injerto (18,19).REPRODUCIBILIDAD EN ELDIAGNÓSTICO DE LA NCTMEDIANTE LOS CRITERIOS DEBANFFLa utilidad <strong>de</strong> los criterios <strong>de</strong> Banff <strong>de</strong>pen<strong>de</strong> <strong>de</strong> sureproducibilidad. Sin embargo la variabilidad inter eintra-observador no se ha evaluado hasta el momento<strong>de</strong> forma sistemática, especialmente la variabilidad enla gradación <strong>de</strong> las lesiones crónicas <strong>de</strong>l aloinjerto renaly la variabilidad al diagnosticar la NCT.En 1995, cinco patólogos directamente implicadosen la <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> los criterios <strong>de</strong> Banff realizaron unestudio con el fin <strong>de</strong> cuantificar la variabilidad en laevaluación <strong>de</strong> las lesiones agudas y en el diagnóstico<strong>de</strong>l rechazo agudo. Estudiaron <strong>de</strong> forma ciega el grado<strong>de</strong> glomerulitis, infiltrado intersticial, tubulitis, vasculitise hialinosis arteriolar en 77 biopsias obtenidasdurante los 3 primeros meses <strong>de</strong> seguimiento realizadasen pacientes con <strong>de</strong>terioro brusco <strong>de</strong> la función renal.Se estudió el grado <strong>de</strong> concordancia intra e inter-119
observador mediante el estadístico kappa (20). El valor<strong>de</strong> este estadístico oscila entre 1 y –1. El valor 1 indicaconcordancia absoluta entre observadores, el valor–1 discrepancia absoluta y los valores alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong>0 indican que el grado <strong>de</strong> coinci<strong>de</strong>ncia entre observadoses explicado por el azar. Aunque no existe un acuerdoabsoluto acerca <strong>de</strong> cuál es el valor <strong>de</strong>l estadísticoque indicaría un grado <strong>de</strong> concordancia razonable, seacepta que un valor <strong>de</strong> 0,4 o superior indica una coinci<strong>de</strong>nciaaceptable. En este estudio, el grado <strong>de</strong> coinci<strong>de</strong>nciaen el diagnóstico <strong>de</strong> rechazo fue 0,4. Con esteresultado y, a pesar <strong>de</strong> que en este trabajo no se evaluóla reproducibilidad en la evaluación <strong>de</strong> los cambioscrónicos, se ha asumido por parte <strong>de</strong> la comunidadinternacional que la reproducibilidad en la evaluación<strong>de</strong> las biopsias mediante los criterios <strong>de</strong> Banffes suficientemente buena. A pesar <strong>de</strong> que la validación<strong>de</strong> la reproducibilidad <strong>de</strong> cualquier medida es una cuestiónfundamental para su utilización, aparte <strong>de</strong>l estudiomencionado, no se han realizado otros estudiospara evaluar la bondad <strong>de</strong> este sistema <strong>de</strong> medida ordinal.Tras el estudio <strong>de</strong> la reproducibilidad <strong>de</strong> los criterios<strong>de</strong> Banff en Inglaterra (21), Furness P organizó en1999 un proyecto europeo con el fin <strong>de</strong> evaluar la reproducibilidad<strong>de</strong> los criterios <strong>de</strong> Banff . El proyectose titula CERTPAP (Convergence of European RenalTransplant Pathology Assessment Procedures) y aglutinaa 23 centros. En este proyecto participaron no sólolos patólogos implicados en la <strong>de</strong>finición <strong>de</strong> los criterios<strong>de</strong> Banff, sino una muestra representativa <strong>de</strong> lospatólogos <strong>de</strong>dicados a la patología <strong>de</strong>l trasplante renalen Europa. La finalidad <strong>de</strong>l proyecto era doble: estudiarla reproducibilidad <strong>de</strong> las lesiones patológicas básicas<strong>de</strong>l aloinjerto renal en ausencia <strong>de</strong> informaciónclínica y testar distintos sistemas <strong>de</strong> aprendizaje conel fin <strong>de</strong> disminuir la dispersión en la evaluación <strong>de</strong>cada una <strong>de</strong> las lesiones entre los patólogos participantes.En una primera fase <strong>de</strong>l proyecto se evaluaron32 lesiones <strong>de</strong> 55 biopsias en los 23 centros participantes.La reproducibilidad <strong>de</strong> la medida se estudiótambién mediante el estadístico kappa. La conclusiónprincipal <strong>de</strong> este estudio es que la variabilidad interobservadoren la evaluación <strong>de</strong> las biopsias renales esmuy superior a la que se había <strong>de</strong>scrito hasta el momento(22). A juzgar por los valores obtenidos medianteel estadístico kappa, una conclusión principal<strong>de</strong>l estudio es que los datos obtenidos en distintos centrosno son comparables y, por lo tanto, en el caso <strong>de</strong>ensayos clínicos multicéntricos es <strong>de</strong>l todo necesariala centralización <strong>de</strong> la evaluación <strong>de</strong> las biopsias.Prácticamente no existen datos acerca <strong>de</strong> la reproducibilida<strong>de</strong>n la evaluación <strong>de</strong> las lesiones agudas ycrónicas en las biopsias <strong>de</strong> protocolo. Los criterios <strong>de</strong>Banff han sido diseñados para evaluar las lesiones renalesen biopsias realizadas por motivos diagnósticosen las que habitualmente la severidad <strong>de</strong> las lesioneshistológicas es mucho más evi<strong>de</strong>nte que en las biopsiaspracticadas en pacientes con función renal estable. Apesar <strong>de</strong> esta limitación, se han utilizado los criterios<strong>de</strong> Banff para evaluar las biopsias <strong>de</strong> protocolo, inclusose han utilizado para evaluar la severidad <strong>de</strong> las lesionescrónicas en las biopsias <strong>de</strong>l donante. En un estudiorealizado en nuestro medio a través <strong>de</strong> biopsias<strong>de</strong> protocolo secuenciales, realizadas a los 4 y 14 meses,hemos podido estimar que, <strong>de</strong>bido al error <strong>de</strong> muestreoy a la variabilidad intraobservador, el diagnóstico<strong>de</strong> NCT conlleva la clasificación errónea en aproximadamenteel 25 % <strong>de</strong> los casos (datos no publicados).De acuerdo con los datos disponibles acerca <strong>de</strong> lareproducibilidad en la evaluación <strong>de</strong> las biopsias diagnósticasy <strong>de</strong> protocolo, mediante los criterios <strong>de</strong> Banff,se ha sugerido la conveniencia <strong>de</strong> utilizar parámetroscuantitativos para estimar <strong>de</strong> forma más precisa las lesiones<strong>de</strong>l aloinjerto renal.CUANTIFICACIÓN DE LASLESIONES CRÓNICAS DELALOINJERTO RENALHoy en día existe un acuerdo acerca <strong>de</strong> la conveniencia<strong>de</strong> obtener <strong>de</strong> forma sistemática medidas cuantitativas<strong>de</strong> las biopsias <strong>de</strong>l aloinjerto renal con el fin<strong>de</strong> medir las lesiones crónicas en los distintos compartimentosrenales. Sin embargo, no existe acuerdoacerca <strong>de</strong> cuál <strong>de</strong>biera ser la medida estandarizada parala cuantificación <strong>de</strong> la NCT.Se han utilizado medidas morfométricas para cuantificarel daño intersticial crónico. La medida que se haempleado <strong>de</strong> forma más frecuente es la fracción <strong>de</strong> volumenintersticial, que consiste en <strong>de</strong>terminar el porcentaje<strong>de</strong> volumen que ocupa el intersticio en el cortex.Este tipo <strong>de</strong> medidas morfométricas se basan en latécnica <strong>de</strong> contaje <strong>de</strong> puntos. La ventaja <strong>de</strong> este abor-120
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