óptimo <strong>de</strong> dosis <strong>de</strong> ciclosporina (fundamentalmente por elriesgo <strong>de</strong> nefrotoxicicdad), aunque se ha <strong>de</strong>mostrado quemantener una dosis menor <strong>de</strong> 5 mg/kg/día <strong>de</strong> ciclosporinaa partir <strong>de</strong>l primer año favorece la presencia <strong>de</strong> rechazo crónico.Recientemente se han publicado los resultados <strong>de</strong>l registroamericano, <strong>de</strong>mostrando que el tratamiento con micofenolatomofetil asociado a CyAo FK-506 reduce el riesgo<strong>de</strong> nefropatía crónica <strong>de</strong>l injerto in<strong>de</strong>pendientemente <strong>de</strong>lrechazo agudo. Por último, datos <strong>de</strong>l estudio europeo, comparandotacrolimus vs. CyA, se evi<strong>de</strong>ncia a cuatro años unaten<strong>de</strong>ncia a presentar una menor inci<strong>de</strong>ncia <strong>de</strong> rechazo crónicoen los pacientes con tacrolimus.Abandono <strong>de</strong>l tratamientoEl incumplimiento <strong>de</strong>l tratamiento inmunosupresores una causa relativamente frecuente <strong>de</strong> pérdida <strong>de</strong>l injerto.Se ha asociado con un nivel cultural bajo, pacientesjóvenes, con el número total <strong>de</strong> pastillas, conlos efectos antiestéticos <strong>de</strong> las drogas (fundamentalmenteesteroi<strong>de</strong>s y ciclosporina) y con el costo <strong>de</strong> tratamientoen países sin cobertura sanitaria universal.Infección por citomegalovirusEn pacientes con trasplante cardíaco se ha <strong>de</strong>mostradouna clara relación entre la infección por CMV yla aparición <strong>de</strong> rechazo crónico. Sin embargo, en eltrasplante renal no existen hasta el momento datos convincentesque la <strong>de</strong>muestren.FACTORES DE RIESGO NOINMUNOLÓGICOSExiste un cuerpo <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia importante que <strong>de</strong>muestraque los factores no inmunológicos tambiénpue<strong>de</strong>n lesionar el injerto renal.Los más importantes son: el donante, la reducción<strong>de</strong> masa renal, el síndrome isquemia-reperfusión, elreceptor, la HTA, la hiperlipi<strong>de</strong>mia y la toxicidad renal<strong>de</strong> las drogas inmunosupresoras.Donante vivo o cadáverLos mejores resultados obtenidos con los donantes<strong>de</strong> vivo no emparentados sugiere que otros factores distintos<strong>de</strong>l HLA pue<strong>de</strong>n ser importante para la buenaevolución <strong>de</strong>l injerto. En este sentido la buena salud <strong>de</strong>ldonante vivo con una masa renal a<strong>de</strong>cuada junto conla ausencia <strong>de</strong> isquemia fría y, por lo tanto, <strong>de</strong> necrosistubular <strong>de</strong>muestran que si el donante es vivo o cadávertambién es un factor <strong>de</strong> riesgo importante no inmunológicopara el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> rechazo crónico.Edad <strong>de</strong>l donante y masa renalEs un hecho bien conocido y aceptado que la supervivencia<strong>de</strong>l injerto es significativamente menor en los pacientesque reciben un riñón <strong>de</strong> un donante mayor <strong>de</strong> 60 años quela que se obtiene con donantes menores <strong>de</strong> 60 años. De hechohoy día, en la nueva era <strong>de</strong> la inmunosupresión, que latasa <strong>de</strong> rechazo agudo oscila entre 15-20%, la edad <strong>de</strong>l donantees una <strong>de</strong> los principales factores <strong>de</strong> riesgo para el <strong>de</strong>sarrollo<strong>de</strong> rechazo crónico en el trasplante renal <strong>de</strong> cadáver.Estos resultados pue<strong>de</strong>n explicarse por la reducción<strong>de</strong> la masa renal que inevitablemente ocurre con el envejecimiento.Debido a la menor masa nefronal los glomérulosse hipertrofian e incrementan su filtración glomerulartras el trasplante. Esta situación <strong>de</strong> hiperfiltraciónconducirá al <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> proteinuria y glomeruloesclerosis.Este mecanismo podría explicar la baja supervivencia<strong>de</strong>l injerto cuando hay una <strong>de</strong>sproporción entre lamasa <strong>de</strong>l donante y el receptor: <strong>de</strong> niño a adulto, <strong>de</strong> mujera hombre, y cuando el trasplante se realiza en pacientescon gran superficie corporal (por ejemplo, mas <strong>de</strong> 100kg <strong>de</strong> peso). Aunque hay cierta controversia con la importancia<strong>de</strong>l número <strong>de</strong> nefronas y su relación con la supervivencia<strong>de</strong>l injerto, hoy día prácticamente todos losgrupos aceptan que para el trasplante <strong>de</strong>be haber una a<strong>de</strong>cuadaproporción <strong>de</strong> masa renal entre donante y receptor.Una manera <strong>de</strong> aumentar el número <strong>de</strong> nefronas <strong>de</strong>los donantes mayores <strong>de</strong> 60 años es trasplantar los dosriñones <strong>de</strong>l donante en un único receptor. Los resultadosa corto plazo son excelentes, sin importantes complicacionesquirúrgicas ni inmunológicas, siendo lafunción renal excelente. Será muy importante conocerlos resultados a largo plazo, <strong>sobre</strong> todo en relación conla aparición <strong>de</strong> nefropatía crónica <strong>de</strong>l injerto.Hipertensión, hiperlipi<strong>de</strong>mia y otrascaracterísticas <strong>de</strong>l receptorEn los pacientes con trasplante renal se ha objetivadoque un incremento <strong>de</strong> la presión sistólica y dias-76
Patogenia y Factores <strong>de</strong> Riesgo - Ponenciastólica se asocia con un riesgo aumentado <strong>de</strong> fallo <strong>de</strong>linjerto. De hecho, en un estudio europeo y en otro americanose ha <strong>de</strong>mostrado que la hipertensión arterial esun factor <strong>de</strong> riesgo in<strong>de</strong>pendiente para la pérdida <strong>de</strong>linjerto renal.En un estudio con biopsias <strong>de</strong> protocolo se evi<strong>de</strong>ncióque el único predictor <strong>de</strong> la lesión vascular <strong>de</strong>l trasplantefue el colesterol prestrasplante. De hecho, la hiperlipemiapostrasplante contribuyó al <strong>de</strong>sarrollo temprano<strong>de</strong> la vasculopatía <strong>de</strong>l trasplante. Por lo tanto, seha sugerido que la hipercolesterolemia es un factor <strong>de</strong>riesgo para el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> la nefropatía crónica <strong>de</strong>l injerto.En la experiencia <strong>de</strong> Minneapolis se <strong>de</strong>mostróque la hipertrigliceri<strong>de</strong>mia fue un factor in<strong>de</strong>pendientepara el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong> la nefropatía cronica <strong>de</strong>l injerto.Por lo tanto, la hiperlipi<strong>de</strong>mia es un problema importanteque requiere un control estricto no sólo parala prevención <strong>de</strong> la mortalidad cardiovascular, sino tambiénpara la prevención <strong>de</strong>l fallo <strong>de</strong>l injerto.Recientemente se ha publicado que el tabaco (fumandomas <strong>de</strong> 25 cigarrillos al día) aumenta el riesgoen un 30% <strong>de</strong> fallo <strong>de</strong>l injerto. La obesidad masivatambién pue<strong>de</strong> influir no sólo en la mortalidad <strong>de</strong>l pacientesino también en el fallo <strong>de</strong>l injerto renal.Síndrome <strong>de</strong> isquemia-reperfusiónAlgunos estudios <strong>de</strong>muestran una peor supervivencia<strong>de</strong>l injerto en los pacientes con necrosis tubular aguda(NTA), especialmente los que presentan oliguria prolongada,más <strong>de</strong> dos semanas. Otros trabajos <strong>de</strong>muestranlo contrario. La isquemia renal podría inducir laproducción <strong>de</strong> citocinas y pue<strong>de</strong> aumentar la expresión<strong>de</strong> los antígenos HLA en las células tubulares y endoteliales,favoreciendo así la presencia <strong>de</strong> rechazo. Dehecho, se ha <strong>de</strong>mostrado que el rechazo agudo es másfrecuente entre los pacientes con NTA postrasplante.Cosio y col. objetivan una disminución en la supervivencia<strong>de</strong>l injerto en los pacientes con NTA únicamenteen los que presentan rechazo agudo asociado.Toxicidad renal <strong>de</strong> las drogasinmunosupresorasCiclosporina y tacrolimus son las drogas más utilizadascomo inmunosupresión básica en el trasplanterenal. Ambas inducen vasoconstricción renal que conducea la presencia <strong>de</strong> lesiones <strong>de</strong> nefrotoxicidad crónicacomo arteriolopatía, fibrosis intersticial parcheaday atrofia tubular que pue<strong>de</strong>n dar lugar al <strong>de</strong>terioro<strong>de</strong> la función renal. Por lo tanto, ciclosporina y tacrolimuspue<strong>de</strong>n inducir disfunción crónica <strong>de</strong>l injerto.De hecho, Kim Solez ha publicado recientemente losdatos <strong>de</strong> las biopsias <strong>de</strong> protocolo a los dos años <strong>de</strong>lestudio americano FK-506 vs. CyA en el trasplante renal.Nefrotoxicidad crónica fue evi<strong>de</strong>nciada en el 21%<strong>de</strong> los enfermos con tacrolimus vs. 17% <strong>de</strong> los tratadoscon ciclosporina. El diagnóstico <strong>de</strong> nefropatía crónica<strong>de</strong>l injerto fue <strong>de</strong>l 62% y 72% respectivamente;siendo la nefrotoxicidad junto con el rechazo agudolos factores predictivos <strong>de</strong> más peso para el <strong>de</strong>sarrollo<strong>de</strong> la nefropatía crónica <strong>de</strong>l trasplante. No obstante, elriesgo <strong>de</strong> nefrotoxicidad crónica se pue<strong>de</strong> minimizarutilizando dosis bajas y con una cuidadosa monitorización<strong>de</strong> sus niveles en sangre.Debido a la complejidad fundamentalmente histológicay etiopatogénica <strong>de</strong>l rechazo crónico, existe unaten<strong>de</strong>ncia a englobar esta patología bajo la <strong>de</strong>nominación<strong>de</strong> nefropatía crónica <strong>de</strong>l injerto. Diversos autorestratan <strong>de</strong> diferenciar el rechazo crónico, basadofundamentalmente en la presencia <strong>de</strong> alteraciones vasculares,más concretamente lesiones <strong>de</strong> endarteritisprolifarativa, <strong>de</strong> la nefropatía crónica <strong>de</strong>l trasplante,con lesiones más heterogéneas y predominio <strong>de</strong> fibrosisintersticial.Los factores etiopatogénicos <strong>de</strong>l rechazo crónico,antes comentados, podrían actuar <strong>sobre</strong> la lesión vascular<strong>de</strong> endarteritis proliferativa o <strong>sobre</strong> la fibrosisintersticial, iniciando el rechazo crónico y estableciéndoseun círculo cerrado <strong>de</strong> lesión-factores etiopatogénicosque haría perpetuarse la lesión anatomopatológica,haciéndose progresiva hacia el fallo <strong>de</strong>linjerto. La interrelación entre los factores etiopatogénicosqueda explicada en el algoritmo. Así, los factoresinmunológicos, como los rechazos repetidos, porejemplo, inducen el daño vascular, así como la hiperlipi<strong>de</strong>mia.Por otra parte, la reducción <strong>de</strong> la masa nefronalque condiciona la presencia <strong>de</strong> hipertensión glomerularjunto con la hipertensión arterial y la nefrotoxicidadpor ciclosporina, favorecen el <strong>de</strong>sarrollo <strong>de</strong>fibrosis intersticial y acentúan el daño vascular y laglomeruloesclerosis. A<strong>de</strong>más el daño isquémico, queocurre en el trasplante renal <strong>de</strong> cadáver, conduce a unareducción <strong>de</strong>l número <strong>de</strong> nefronas y también facilita77
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