Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos - Roche Trasplantes

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Tratamiento y Prevención - PonenciasRechazo crónico en el trasplante cardíaco.Prevención y tratamientoLuis A. PulpónClínica Puerta de Hierro. MadridINTRODUCCIÓNSe reconoce, de forma casi unánime, que la vasculopatíadel injerto o enfermedad vascular del injerto (EAV)es la principal causa de mortalidad a partir del primer añodel postrasplante. Sería, por tanto, el mayor condicionantede la supervivencia de estos pacientes a largo plazo.A los 5 años, entre un 25 y un 50% de los enfermosdesarrollan esta complicación. La incidencia de efectosgraves (muerte y retrasplante) derivados de la mismasería de un 7% en un periodo de tiempo a los 5 años(1). En España y según los datos del Registro Nacionalde Trasplantes de la Sociedad Española de Cardiología,la vasculopatía del injerto fue responsable del7,5% de todos los fallecimientos postrasplante (2).Se considera que la vasculopatía del injerto es unproceso inmunomediado, aunque otros factores contribuiríana modular su expresión. Entre estos se incluyen:el sexo masculino, la edad y la hipertensión arterialen el donante y los episodios de rechazo agudoprecoces, la infección por CMV, las drogas inmunosupresoras,la resistencia a la insulina, la hiperlipidemiae hipertensión en el receptor (1-3-4).La detección de la enfermedad vascular del injertose hace a través de la práctica de coronariografías rutinariasprogramadas, de control. La frecuencia para lapráctica de estos procedimientos varía de unos Centrosde Trasplante a otros.Aunque se sabe que la sensibilidad de la arteriografíacoronaria convencional es baja y puede infraestimarla incidencia de este proceso, se sigue considerando elgold standard para el diagnóstico del mismo (5-6). Sistemasde detección más sensibles, como la ecografía intravascular(IVUS), dan más información cualitativa ycuantitativa que la coronariografía convencional, aunquela validación de los hallazgos está todavía pendientede establecer (7). Desde el punto de vista clínico la vasculopatíadel injerto es poco expresiva, siendo habitualque los primeros síntomas sean la insuficiencia cardíacay/o la muerte súbita por arritmias, generalmente cuandoel proceso ya está muy evolucionado.La prevención del desarrollo de la EVI es uno de losprincipales retos en el campo del trasplante cardíaco. Altratarse de una enfermedad inmunológica, se supone queun mejor refinamiento en la inmunosupresión deberíaseguirse de una reducción en su incidencia. De momentoesto no ha sido demostrado (7). En cuanto al tratamiento,existen prácticas paliativas de revascularización, quepueden aplicarse en casos seleccionados de afectaciónfocal. Sin embargo y dada la naturaleza difusa del proceso,el retrasplante es la única alternativa realmente definitivaen los casos evolucionados.PREVENCIÓNEs uno de los objetivos primordiales de la investigaciónclínica y experimental en el campo del trasplantede órganos sólidos en general y del trasplantecardíaco en particular.Modificación de factores de riesgoAunque la hiperlipemia y la obesidad se han relacionadoclaramente con el desarrollo de enfermedad151
vascular del injerto, no hay por el momento ningún estudioque haya demostrado que la pérdida de peso o lareducción de las cifras de colesterol en sangre sean capacesde reducir la incidencia de este proceso (7). Sinembargo, la mayoría de los centros de trasplante recomiendana sus pacientes la modificación de estos factoresde riesgo, aunque sólo sea por la extrapolaciónde lo que sucede en la arterioesclerosis nativa.Intervenciones terapéuticasNumerosos estudios clínicos y, sobre todo, experimentalesse han publicado en relación con la prevenciónde la EVI utilizando diferentes fármacos:DiltiazemEl estudio clásico de Schroeder y colaboradores (8)aleatorizó (aunque no de forma ciega o placebo-control)a 116 pacientes trasplantados consecutivamente.Practicó posteriormente estudios angiográficos coronariosal primero y segundo año postrasplante. Los enfermos,que recibieron el calcioantagonista, tuvieronmejor supervivencia y los arteriogramas coronarios sufrieronmenos cambios patológicos. Los calcioantagonistasfacilitan el efecto del factor relajante dependientedel endotelio (óxido nítrico) inhibiendo el efectovasocostrictor de la endotelina y de los factores constrictoresdependientes de la ciclooxigenasa. El diltiazenno logró suprimir la proliferación intimal en unmodelo experimental de trasplante en ratas (9).Inhibidores de la enzima conversora de laangiotensinaMehra y colaboradores publicaron un estudio caso-control(10) en 34 enfermos donde demostraron quelos pacientes tratados con calcioantagonistas o I-ECAStenían menos proliferación intimal en coronarias delaloinjerto que un grupo control.La angiotensina II tiene un importante efecto mitogénicosobre las células musculares lisas de la paredvascular. Los I-ECAS serían eficaces, además de porla inhibición de la síntesis de la angiotensina II, por elaumento local de bradicininas, de potente efecto vasodilatadore incluso potenciando la transformación deL-arginina en óxido nítrico. Este mecanismo ha sidotambién invocado en la prevención de la nefropatía enpacientes diabéticos (11).Richter (12), en un trabajo experimental de trasplanteen ratas, demostró el efecto beneficioso sobrela proliferación intimal del aloinjerto al tratar a los animalescon losartan (antagonista de los receptores de laangiotensina II).La administración de L-arginina, precursor del óxidonítrico, parece tener un efecto beneficioso en el mantenimientode la función endotelial del injerto y en eldesarrollo de arteriopatía (13-14). Según estos trabajosel efecto de la L-arginina sería de atenuación de larespuesta mitogénica de las células musculares lisas alIGF-1 y la IL-6.El incremento de la producción de óxido nítrico ysu efecto beneficioso sobre la vasculopatía del injertoha sido demostrado también en un modelo experimentalde trasplante en conejos mediante la transferencia degenes de la enzima óxido nítrico sintetasa (15). Estosinvestigadores demuestran que la mayor concentraciónlocal de óxido nítrico reduce la infiltración por linfocitosT y macrófagos, así como la expresión de moléculasde adhesión VCAM-1 e ICAM-1 en los endoteliosvasculares.Inhibidores de la HMG Co-A reductasaEl uso de inhibidores de la HMG CoA reductasa seha asociado con una reducción en el número y severidadde los episodios de rechazo celular agudo, así comoen la reducción de la progresión de la vasculopatíadel injerto (16). Algunos investigadores sugierenque estos fármacos tendrían un efecto inmunomoduladorindependiente de su efecto reductor del colesterol(16-17). La sinvastatina inhibe además la proliferacióncelular dependiente de factores de crecimientoIFG-1 y modularía la biosíntesis de tromboxano A-2por las plaquetas.Un trabajo reciente de Weiss (18) y colaboradoressugiere que la prevención de la vasculopatía del injertocon la sinvastatina se produciría a través de lainhibición de citocinas inflamatorias: TNF-alfa eIL-6, que podrían ser las responsables de la disfunciónendotelial observada en estos pacientes tras eltrasplante.AngiopeptinaEs un octopéptido análogo de la somastatina en elque se han demostrado propiedades inmunosupresorasprobablemente debidas a la inhibición del factor de152
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