Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos - Roche Trasplantes

Patogenia y Factores de Riesgo - Ponenciasarterias de mediano y gran calibre a nivel hepático.Esta lesión se debe a la proliferación a nivel intimal demacrófagos y células musculares lisas cargados de grasa,denominadas células espumosas, que ocluyen progresivamentela luz de los vasos. Estos lípidos, colesteroly otras grasa neutras fundamentalmente, seríanliberados por las plaquetas y al ser captados por losmacrófagos y células musculares lisas darían lugar alas células espumosas. Se especula sobre el posible papelque la hipercolesterolemia secundaria al tratamientoinmunosupresor pudiera jugar en este mecanismo.Esta lesión se piensa que pueda tener su origen enun daño endotelial en las arterias del injerto, de probableorigen inmunológico, en el que pudieran estarimplicados tanto mecanismos humorales como celulares(diapositiva 8). Por ejemplo, se ha descrito la presenciade un depósito de Ac y complemento en los vasosde pacientes con RC. Por otra parte, el análisis fenotípicode los infiltrados a nivel arterial de hígadoscon RC, ha puesto de manifiesto que son LT CD8+ ytambién macrófagos, las poblaciones celulares más numerosas.De forma similar a lo que ocurre en las células delepitelio biliar, las células endoteliales se ha visto queexpresan HLA de clase I y II durante los procesos inflamatorios,en relación con la secreción de linfoquinaspor parte de los LT activados. También se ha observadouna mayor y prolongada expresión de moléculasde adhesión como el ICAM-1 sobre el endoteliovascular, en pacientes con RC, fenómeno que tiene lapeculiaridad de ser resistente a los corticoides. Este aumentoen la expresión de HLA y moléculas de adhesiónfavorecería la aparición de una respuesta inmune,dirigida frente a las células endoteliales. Como se hacomentado ya en la patogenia del daño biliar, no se conocecon exactitud cuál de los dos mecanismos de reconocimientoantigénico, directo o indirecto, es másimportante en la respuesta contra el endotelio vascular.En cualquier caso, una vez desencadenada la respuestainmune, el daño sobre la célula endotelial provocauna activación de la cascada de la coagulación con depósitode fibrina, favoreciendo la agregación plaquetariacon liberación de diversos factores quimiotácticosque atraen a los leucocitos y células mononucleares haciala zona de la lesión (diapositiva 9). Además, estedaño endotelial provoca una alteración de la barreravascular, permitiendo el paso, hacia las capas de la paredarterial, de diversas sustancias como proteínas dela coagulación y lípidos, así como plaquetas y otras célulassanguíneas. Todo ello, provoca una alteración dela homeostasis a nivel intimal, poniéndose en marchalos mecanismos reparadores que van a contribuir a laobliteración arterial (diapositiva 10). Se va a produciredema y un depósito de matriz intercelular y de lípidosen la íntima, junto a una infiltración por macrófagos yuna proliferación de miofibroblastos, que puede llegara destruir por completo esta capa. La media tambiénsuele verse afectada lo que condiciona su adelgazamientoy sustitución por células espumosas y fibroblastosque condiciona una pérdida de la elasticidadvascular. Por último, a nivel de la adventicia tambiénse producen fenómenos inflamatorios que condicionanla puesta en marcha de procesos regenerativos, queacaban provocando una estenosis cicatricial en la paredde las arterias. Todos estos mecanismos de reparacióny proliferación celular están favorecidos por la liberaciónde multitud de citoquinas y factores de crecimiento(IL-1, IGF-1, PDGF, bFGF, TGF-beta…) apartir de las células endoteliales, plaquetas y células inflamatorias,en el lugar del daño endotelial.Junto a estos daños estructurales, se han descritoen algunos órganos sólidos, alteraciones funcionalesen las arterias de los injertos que presentan una inadecuadarespuesta vasodilatadora a los péptidos vasoactivosendógenos, que podrían contribuir al daño isquémicoprovocado por las lesiones anatómicas.En resumen, la arteriopatía obliterante también pareceque tiene un origen inmunológico y que es la consecuenciade la puesta en marcha de mecanismos inflamatoriosy reparadores en respuesta al daño endotelial.A esta lesión obliterante, se podrían sumar la presenciade lesiones vasculares preexistentes en el donante,el daño inflamatorio a nivel vascular por episodiosprevios de rechazo, así como otros factores quecon frecuencia acaban apareciendo en el receptor, comoHTA, diabetes e hiperlipemia, que contribuirían alas lesiones vasculares. Como consecuencia de este dañoarterial, se va a producir una isquemia que contribuiráal desarrollo de la ductopenia y a otra de las lesionesque es frecuente observar en el RC, que es lanecrosis centrolobulillar (diapositiva 11). Este daño isquémicosecundario a las lesiones estructurales podríaagravarse por la existencia de una alteración funcional,caracterizada por una falta de respuesta a los va-49