Journal asmac No 6 - décembre 2023

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Perspectives Aus der «Therapeutischen Umschau»* – Übersichtsarbeit Immunoglobulin- Substitutionstherapie bei hämatologischen Patienten mit sekundärem Antikörpermangel Thomas R. Braschler 1 und Sacha Zeerleder 1, 2 Einführung Der Antikörpermangel als Untergruppe der Immundefizienzen wird entsprechend seiner Ätiologie eingeteilt in primäre und sekundäre Formen. Ein primärer Antikörpermangel, «Primary Antibody Deficiency» (PAD), basiert auf einer Gruppe heterogener, genetischer Krankheiten, die zu einem Mangel an und / oder einer Dysfunktion der Antikörper führen. Die Prävalenz liegt über alle Altersgruppen verteilt bei ca. 1:1200, im Kindesalter liegt sie etwas tiefer. Die sekundäre Immundefizienz hingegen ist eine Folge von exogenen, erworbenen Ursachen, wie zum Beispiel neoplastischen und / oder autoimmunen Krankheiten, viralen Infektionen (z. B. HIV, Malaria) oder Medikamentennebenwirkungen. Der sekundäre Antikörpermangel («Secondary Antibody Deficiency», SAD) als Untergruppe der sekundären Immundefizienz kommt deutlich häufiger vor als der primäre Antikörpermangel und 1 Abteilung für Hämatologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern, Schweiz 2 Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor, Inselspital, Universitätsspital Bern, Schweiz * Der Artikel erschien ursprünglich in der «Therapeutischen Umschau» (2022), 79(6), 295–300. hat meist eine multifaktorielle Ätiologie, wobei die zugrunde liegende Krankheit wie auch die entsprechende Therapie einen relevanten Beitrag zum – vielfach temporären – Antikörpermangel leistet (Tabelle 1). Die chronische lymphatische Leukämie (CLL), das Multiple Myelom (MM) und Lymphome sind klassische hämatologische Krankheiten, die zu einem sekundären Antikörpermangel führen können. Die zur Therapie dieser Krankheiten verwendeten Medikamente, wie zum Beispiel alkylierende Substanzen, Purin-Analoga und Proteasom Inhibitoren, führen durch die Lymphozytendepletion respektive die Hemmung der Proliferation zu einer sekun dären Immundefizienz mit Störung der zellulären und vielfach auch der humoralen Immunität im Sinne eines Antikörpermangels. Die verzögerte Immunrekonstitution nach allogener, aber zum Teil auch autologer Stammzelltransplantation ist eine weitere Ursache des sekundären Antikörpermangels. Durch die breite Anwendung von therapeutischen Antikörpern und seit Kurzem auch von neuen zellulären Therapien mit zielgerichteter B-Zell-Depletion hat die Häufigkeit des sekundären Antikörpermangels deutlich zugenommen. Ein sekundärer Antikörpermangel führt zu einer erhöhten Infektanfälligkeit und trägt signi fikant zur Morbidität und Mortalität von hämatologischen Krankheiten und deren Therapien bei [1]. Dieser sekundäre An tikörpermangel wird in der klinischen Praxis vielfach mit der Verabreichung von Immunglobulinen behandelt. Der vorliegende Artikel befasst sich mit den Ursachen des sekundären Antikörpermangels, gibt einen Überblick über die Effektivität und die Indikationsstellung der Immun globulin-Substitutionstherapie. Ursachen eines sekundären Antikörpermangels bei hämatologischen Patienten Hämatologische Neoplasien sind häufig mit einem sekundären Antikörpermangel assoziiert, einer sogenannten Hypogammaglobulinämie. Mehr als 80 % der Patienten mit einer CLL haben eine Hypogammaglobulinämie und 25 bis 50 % der Patienten sterben schliesslich an infektiösen Komplikationen [2]. Hier ist anzumerken, dass mit zunehmendem Alter der Patienten, deren Komorbiditäten sowie der Krankheitsdauer die Prävalenz der Hypogammaglobulinämie zunimmt. Circa 45 – 83 % der Patienten mit MM haben einen sekundären Antikörpermangel und gemäss einer Studie sterben 45 % dieser Patienten innerhalb von sechs Monaten nach Diagnose an infektiösen Komplikationen, wobei Pneumonien, Infektionen des Urogenitaltraktes und Septikämien als häufigste Ursachen identifiziert wurden [2]. 44 6/23 vsao /asmac Journal
Perspectives Erwiesenermassen führt auch die Thera pie von hämatologischen Neoplasien zu einer sekundären Immundefizienz. Hochdosierte Steroide über längere Perioden führen nicht nur zu einer Suppression der zellulären Abwehr, sondern auch zu einem Immunglobulin-Mangel [3]. Chemo therapie mit alkylierenden Substanzen (Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan, Bendamustin, Busulfan) induzieren eine Myelosuppression mit dem Risiko von infektiösen Komplikationen mit Erregern wie S. aureus, Strep. pneumo niae, H. influenza und K. pneumoniae. Eine Behandlung mit Purin-Analoga (z. B. Fludarabin) induziert durch die Lymphozytendepletion eine humorale und zellu läre Immunsuppression mit dem Risiko von opportunistischen bakteriellen wie viralen Infektionen [1]. Die Kombination dieser Zytostatika mit spezifisch gegen B-Zellen gerichteten Antikörpern (Immunochemotherapie, Kombination mit z. B. Rituximab), wie sie bei der Behandlung von lymphoproliferativen Krankheiten eingesetzt wird, kann zu einer schweren und lang anhaltenden Hypogammaglobulinämie von 18 bis 24 Monaten führen. Auch als Monotherapie kann eine Behandlung mit Rituximab abhängig von Dosis, Frequenz und Therapiedauer zu einer Hypogammaglobulinämie von sechs bis neun Monaten oder gar länger führen [4]. Die durch Rituximab induzierte Hypogammaglobulinämie geht dann auch mit einem erhöhten Infektionsrisiko einher [5]. Auch therapeutische Antikörper, die gegen andere B-Zell-Antigene (z. B. CD19, CD22) gerichtet sind, führen zu einer Hypogammaglobulinämie [1]. Therapeutische Antikörper, die Antigene auf Plasmazellen erkennen (z. B. anti-CD38), führen zu einer effizienten Plasmazell-Depletion und sind daher bei der Behandlung des MM sehr wirkungsvoll. Die Behandlung mit diesen Antikörpern geht mit einem erhöhten Risiko von bakteriellen und viralen Infektionen einher [6], jedoch interessanterweise nicht zwingend mit einer Hypogammaglobulinämie. Inhibitoren der Bruton-Tyrosinekinase (BTK), die zur Behandlung von lymphoproliferativen Krankheiten eingesetzt werden, induzieren ebenfalls eine Hypogammaglobulinämie. Blinatumomab, ein bispezifischer T-Zell-Antikörper («bispecific T-cell engager», BiTE), der bei der akuten lymphatischen Leukämie eingesetzt wird, erkennt CD3 auf T-Zellen und CD19 auf B-Zellen und bringt so B- und T-Zellen in Kontakt. Die aktivierten, zytotoxischen T-Zellen Tabelle 1. Übersicht sekundäre Immundefizienze mit potenziell sekundärem Antikörpermangel bei hämatologischen Malignitäten. Hämatologische Krankheiten Leukämien Plasmazelldyskrasie Lymphome Therapien Medikamente Antikörpertherapien Zelluläre Therapien Entfernen von Antikörpern – Chronisch Lymphatische Leukämie – Akute Lymphatische Leukämie – Multiples Myelom – Smouldering Myeloma – MGUS – Hodgkin Lymphom – Diffus grosszelliges B-Zell Lymphom – Mantelzell Lymphom – Follikuläres Lymphom – Marginalzonen Lymphom – Burkitt Lymphom – M. Waldenström – Alkylantien (z. B. Cyklophosphamid, Melphalan) – Steroide – Proteasome inhibitoren (z. B. Bortezomib) – Purin-Analoga (z. B. Fludarabin, Cladribin, Bendamustin) – Mycophenolat-Mofetil – (Tyrosin) Kinase Inhibitoren (z. B. Imatinib, Dasatinib, Ibrutinib, Idealisib) – Anti-CD20 (z. B Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab) – Anti-CD19 (z. B. Blinatumumab) – Anti-CD22 (z. B. Epratuzumab) – Anti-CD38 (z. B Daraumumab, Isatuximab) – Anti-CD52 (Alemtuzumab) – Anti-BAFF (Belimumab) – Allogene Stammzelltransplantation – Doner Lymphozyten Infusion – CD19-gerichtete «chimeric antigen receptor – T-cells» (CAR-T) – BCMA-gerichtete «chimeric antigen receptor – T-cells» (CAR-T) – Plasmapherese – Immunadsorption – Anti-FcRn (z. B. Rozanolixizumab) Anmerkungen: CD: Cluster of differentiation; BAFF: B-cell maturation antigen; CAR: Chimeric Antigen Receptor; FcRn: neonataler Fc-Rezeptor. Tabelle adaptiert aus [1]. zerstören die B-Zellen (lymphatische B-Zell-Blasten wie auch physiologische B-Zellen), was zu einer ausgeprägten B-Zell-Depletion und in der Folge zu einer Hypogammaglobulinämie führt [1]. Die nur langsame Immunrekonstitution des lympha tischen Kompartiments bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation führt zu einer zellulären wie humoralen Immundefizienz. Das Auftreten einer Graft versus-Host(GvHD)- Reaktion und die dadurch notwendige Immunsuppression verzögern die Immunrekonstitution zusätzlich und kann zu einer lang dauernden sekundären Immundefizienz mit Hypogammaglobulinämie füh vsao /asmac Journal 6/23 45
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