Journal asmac No 6 - décembre 2023

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Perspectives 48 Zusammenfassung Hämatologische Malignitäten und Immunochemotherapien sind häufig mit einer sekundären zellulären und humoralen Immunschwäche assoziiert. Durch die zunehmende Ver wendung von effektiven therapeutischen Antikörpern und zellulären Therapien, die gerichtet Antikörper-produzierende Zellen (B- und Plasma-Zellen) eliminieren, nimmt die Häufigkeit des sekundären Antikörpermangel-Syndroms in der täglichen hämatologischen Praxis zu. Diese Übersichtsarbeit gibt einen kurzen Überblick über die Ätiologie des sekundären Antikörpermangels bei hämatologischen Patienten und widmet sich in der Folge der Wirksamkeit und Indikationsstellung für eine Immunglobulin-Substitutionstherapie sowie Überlegungen zur entsprechenden Präparatewahl in dieser Patientengruppe. Abstract: Immunglobulin Substitution Therapy in Hematological Patients with secondary Antibody Deficiency Hematological malignancies and immunochemotherapy are frequently associated with secondary cellular and humoral immunodeficiencies. Due to the growing application of effective therapeutic antibodies, and cellular therapies specifically targeting and hence depleting antibody producing cells (B- and plasma cells) the incidence of secondary antibody deficiencies in the daily practice is increasing. This article will provide a short overview of the etiology of secondary antibody deficiencies in hematological patients. Then, it will discuss the efficacy and indication of immunoglobulin substitution therapy in these patients and finally address the choice of the respective preparation. 3. Wann sollte bei Patienten mit hämatologischer Neoplasie eine Immunglobulin-Substitutionstherapie gestartet oder zumindest erwogen werden? – bei einem IgG-Spiegel < 4 g / l unter adäquater antimikrobieller Prophylaxe während oder nach einer schweren Infektion oder bei rezidivierenden oder persistierenden Infektionen – bei allen Patienten nach allogenen Stammzelltransplantation, im Besonderen wenn sie tiefe IgG (< 4 g / l) oder / und eine GvHD haben, die mit Immunsupressiva behandelt wird – bei Patienten nach CAR-T-Zell-Therapie sollte immer eine Substitution durchgeführt werden – bei Patienten mit einer trotz adäquater antibiotischer Therapie schweren, rezidivierenden oder persistierenden Infektion kombiniert mit einer milden Hypogammaglobulinämie von 4 bis 6 g / l und / oder einer ungenügenden Impfantwort gegen Pneumokokken 4. Wie muss dosiert werden? – Die Dosierung der Immunglobulin Substitutionstherapie sollte gewichtsadaptiert erfolgen. Bei adipösen Pa tienten sollte die Dosis gewichtsadaptiert an das Ideal- oder angepasstes Körpergewicht (engl. «ideal» oder «adjusted body weight») angepasst werden. – Bei hämatologischen Patienten mit einem sekundären Antikörpermangel sollte die Dosierung 0.4 g / kg Körpergewicht alle drei bis vier Wochen betragen. – Bei Patienten, bei denen die Infektion trotz dieser Dosis alle drei bis vier Wochen nicht unter Kontrolle ist respektive Rezidive auftreten, muss eine Erhöhung der Dosis erwogen werden. 5. Wann kann die Immunglobulin-Substitution wieder gestoppt werden? – bei Patienten, die eine klinisch signifikante Periode ohne infektiöse Komplikationen hatten oder bei denen Zeichen einer immunologischen Erholung sichtbar sind – bei Patienten ohne infektiöse Komplikationen für mindestens sechs Monate und mit Zeichen einer immunologischen Erholung – auch nach Absetzen der Substitution sollten die Immunoglobulin-Spiegel regelmässig gemessen werden und bei Wiederauftreten von infektiösen Kompli ka tionen niederschwellig eine erneute Immunglobulin- Substitutionstherapie gestartet werden. Wahl des Präparates und der Verabreichungsroute Seit der ersten Verabreichung 1952 wurden die Produktionsprozesse der Immunglobulin-Präparate optimiert. Im Vordergrund dieser Produktionsoptimierung stand eine Erhöhung des Gehaltes und der Reinheit des gewonnenen IgG aus einem Pool von gesunden Plasmaspendern. Die Präparate mit einem Mindestanteil von 96 % IgG bestehen hauptsächlich aus den IgG-Subklassen IgG1 (ca. 56 – 69 %) und IgG2 (26 – 32 %), zudem enthalten sie einen geringen Anteil IgG3 und IgG4. Die erhältlichen Präparate weisen auch eine IgA-Konzentration von < 0.9 mg / ml auf. Die Optimierung der Produktionsprozesse schliesst auch eine effi zientere Pathogen-Inaktivierung ein, was die Sicherheit dieser Immunglobulin Präparate weiter erhöht [13]. Die Therapie mit Immunglobulinen wird meist gut vertragen. Überempfindlichkeiten bis hin zur Anaphylaxie können auftreten, sind aber selten. Das Auftreten dieser Nebenwirkung kann einen Zusammenhang mit der Infusionsgeschwindigkeit haben, kann aber auch bei der ersten Infusion oder bei einer primären Hypooder Agam maglobulinämie mit oder ohne bestehenden IgA-Mangel auftreten. Beim Auftreten einer milden allergischen Reaktion kann die Infusion gestoppt werden und bei schneller Regredienz der Symptome nach einer Pause mit tieferer Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden [13]. Bei einer schwereren Reaktion bis hin zur Anaphylaxie muss die Infusion gestoppt werden und die entsprechenden notfallmedizinischen Massnahmen (Volumensupport, H1- und H2- Blocker, Steroide, evtl. Sauerstoff) müssen schnell eingeleitet werden. Selten kann die Immunglobulin-Substitution einen positiven direkten An tiglobulin-Test verursachen und in sehr seltenen Fällen kann dieser mit einer Hämolyse vergesellschaftet sein. Im Immunoglobulinpräparat enthaltene Isoagglutinine verursachen die sehr seltene Komplikation, wobei diese vor allem bei hohen Substitutionsdosen (> 0.5 g / kg KG) an Nicht-O-Blutgruppenempfänger auftritt. Hersteller haben zwischenzeitlich dieses Problem mit teils selektiver Reduktion von Isoagglutininen (Anti-A und Anti-B) in der Herstellung gelöst. Das sehr seltene Auftreten von thromboembolischen Komplika tionen wird ebenfalls beschrieben. Das plötzliche Zusammenspiel von Anstieg der Viskosität in Kombination mit vorbestehenden Risikofaktoren für thromboembo lische Ereignisse dürfte hier sicher eine Rolle spielen, vor allem bei höheren Dosierungen (> 0.5 g / l kg KG). Eine vergleichbare Ätiologie hat wahrscheinlich auch die 6/23 vsao /asmac Journal
Perspectives sehr selten beschriebene Niereninsuffizienz als Komplikation dieser Behandlung. In seltenen Fällen kann vor allem bei hochdosierter Behandlung mit Immunglobulinen (> 1 g / kg KG) eine aseptische Meningitis auftreten [13]. Die subkutane Serumverabreichung hatte sich schon im Zeitalter von Emil von Behring vor mehr als 100 Jahren etabliert. Im Rahmen der verschiedenen Optimierungen der Prozesse in der Produktion mit dem Ziel, den Ertrag der Immunglobuline im Produkt zu steigern und die Sicherheit der Produkte zu verbessern, wurden über die letzten Dekaden verschiedene Verabreichungsrouten – intramuskulär, intravenös und dann auch wieder subkutan – verwendet. Mittlerweile wird der grösste Teil der Immunglobulin Präparate bei Antikörpermangel intravenös oder subkutan verabreicht. Die subkutane Immunglobulin-Verabreichung führt im Gegensatz zur intravenösen Verabreichung zu einer langsameren Absorption und Verteilung der IgG im Körper. Zudem vermindert eine sub kutane Verabreichung auch die Häufigkeit von schweren systemischen Nebenwirkungen. Bei Patienten mit hämatolo gischen Maligni täten mit einem sekundären Antikörpermangel, die für eine Immunglobulin-Substitutionstherapie qualifizieren, müssen die Vor- und Nachteile der intravenösen und subkutanen Verabreichung diskutiert werden und die Patienten sollten auch aktiv in den Entscheid einbezogen werden. Die Tabelle 2 gibt eine kurze allgemeine Übersicht über die Unterschiede zwischen subkutaner und intravenöser Verab reichung. Die Möglichkeit einer subkutanen Immunglobulin-Substitutionstherapie sollte – wenn es die Begleitumstände des Patienten erlauben – immer ernsthaft geprüft werden [13, 18]. Prof. Dr. med. et phil. Sacha Zeerleder Abteilung Hämatologie Luzerner Kantonsspital Spitalstrasse 6000 Luzern 16 Schweiz sacha.zeerleder@luks.ch Literatur [1] Patel SY, Carbone J, Jolles S. 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