Journal asmac No 6 - décembre 2023

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Perspectives ren. Die kumulative Inzidenz einer Hypogammaglobulinämie bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation beträgt nach einem Jahr 24 % und nach drei Jahren 27 %. Als Risikofaktoren für eine Hypogammaglobulinämie bei diesen Patienten wurden lymphatische Malignitäten, die Behandlung mit Mycophenolat-Mofetil, tiefe Immunglobulin(IgG)-Spiegel vor der Transplantation und akute GvHD Grad 2 bis 4 identifiziert [7]. Die negative Auswirkung des sekundären Antiköpermangels in dieser Patientengruppe wird durch eine Studie eindrücklich belegt: Patienten nach allogener Stammzelltransplantation, die im ersten Jahr nach Transplantation IgG-Spiegel von weniger als 4 g / l aufwiesen, zeigten eine 18 % höhere transplantations-assoziierte Mortalität, respektive eine 17 % tiefere Überlebensrate [8]. Die neuen zellulären Therapien mit «Chimeric Antigen Receptor(CAR)»-T-Zellen werden erfolgreich zur Behandlung von aggressiven B-Zell-Lymphomen eingesetzt. Diese CAR-T-Zellen reagieren mittels chimärem Antigenrezeptor (z. B. anti-CD19) spezifisch mit den Tumorzellen, z. B. Lymphomzellen. CAR-T-Zellen mit einem chimären Rezeptor gegen CD19 induzieren ebenfalls eine sehr effiziente und vielfach langanhaltende B-Zell-Depletion und somit auch eine Hypogammaglobulinämie. In einer Studie mit CAR-T-Zell-Infusion wurde zwischen Tag 15 und 30 in 35 %, zwischen Tag 31 bis 60 in 27 % und zwischen Tag 61 und 90 in 46 % eine Hypo gammaglobulinämie (IgG-Spiegel < 4 g / l) rapportiert [9]. In einer anderen Studie zeigen 67 % der Patienten 90 Tage oder noch länger nach CAR-T-Zell-Infusion eine Hypogammaglobulinämie mit IgG-Spiegeln von < 4 g / l oder es wurde eine Immun globulin- Substitutionstherapie nötig [10]. Hier gilt anzumerken, dass die Häufigkeit des Auftretens der Hypogammaglobulin ämie von CAR-T-Präparat zu CAR-T Zell Präparat unterschiedlich ist, wobei dies wahrscheinlich nicht – oder nicht nur – an den verschiedenen Präparaten, sondern auch an den verschiedenen Therapieprotokollen liegt, die unterschiedliche Definitionen der Hypogammaglobulinämie aufweisen und verschiedene Zeitpunkte der IgG-Messung vorschreiben [11]. Obschon viele dieser Patienten bereits eine intensive Vorbehandlung mit Rituximab-enthaltenden Therapieschemata erhielten und vor CAR-T-Therapie verminderte Immunglobulin-Spiegel aufweisen, führt die CAR- T-Zell-Therapie zusätzlich zu einer weiteren Verminderung dieser Spiegel [11]. Infektiöse Komplikationen nach CAR-T-Zell- Therapie sind häufig und tragen signifikant zur Mortalität bei. In 23 – 42 % der Patienten tritt im ersten Monat nach CAR-T-Zell- Therapie eine infektiöse Komplikation auf, danach – bis Tag 90 nach CAR-T-Zell- Infusion – werden diese Komplikationen noch bei 21 % der Patienten beobachtet [11]. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Hypogammaglobulinämie und infektiösen Komplikationen kann bei Kindern in den ersten 28 Tagen nach CAR-T-Zell- Infusion belegt werden, eine entsprechende Assoziation konnte jedoch bei Erwachsenen Patienten noch nicht bestätigt werden. Therapie der sekundären Hypogammaglobulinämie mit Immunglobulinen Die IgG-Substitutionsbehandlung ist in der Behandlung des primären und sekundären Antikörpermangels zentral. Im Jahre 1952 wurden bei einem achtjährigen Knaben mit rezidivierenden schweren Infektionen aufgrund einer Aggammaglobulinämie zum ersten Mal Immunglobuline verabreicht. Diese erste Substitutionsbehandlung wurde monatlich subkutan in Dosen von 3,2 g verabreicht und führte dazu, dass während einem Jahr keine Infektionen mehr aufgetreten sind [12]. In den folgenden Jahren wurden Immunglobuline hauptsächlich intramuskulär appliziert. Die Therapie zeigte jedoch Tabelle 2. Vergleich intravenös vs. subkutanes Immunglobulin. Pharmakokinetik Dosierung Patientenfreundlichkeit Nebenwirkungen Reaktion an der Injektionsstell Patientenzufriedenheit Intravenös immunglobuline – Fluktuierende Spiegel – Alle 3 – 4 Wochen – Dosis ev. Bestimmt durch Volumen Toleranz – Tiefe Talspiegel mit Wirkungsverlust – Meist gebunden an Spital / Poliklinik – Gefässzugang erforderlich – Spezialisiertes medizinisches Personal nötig – Erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen – Dosis- und Frequenz-abhängige – Nebenwirkungen – Selten – Bevorzugt durch Patienten, die Angst vor Nadeln und Eigenverabreichung haben – Nicht zuverlässige Patienten Subkutan Immunglobuline – Konstante Spiegel – Alle 1 – 2 Wochen – Frequenz bestimmt durch Dosis, toleriertes Volumen und Präferenz Patient – Höhere Talspiegel mit geringem Risiko Wirkungsverlust – Meistens zu Hause möglich – Gefässzugang nicht erforderlich – Selten, meist milder als bei IglV – Kann bei Patienten eingesetzt werden die bei IglV Reaktionen hatten – Irritation, Schwellung, Verhärtung und Juckreiz an der Injektionsstelle normal; Symptome klingen rasch ab – Erhöhte QoL (Unabhängigkeit, Flexibilität) – Verminderte Belastung Infrastruktur – Tiefere Kosten Anmerkungen: IgSC: subkutane Immunglobuline; IgIV: intravenöse Immunglobuline; QoL: Quality of Life. Tabelle angepasst gemäss [13]. 46 6/23 vsao /asmac Journal
Perspectives beträchtliche Nebenwirkungen, wie lang dauernde Schmerzen an der Injektionsstelle und nicht selten schwere allergische Reaktionen. Erst mit der weiteren Optimierung der Immunglobulinproduktion wurde es möglich, die Präparate intravenös zu verabreichen und randomisierte klinische Studien belegten, dass die intrave nöse Verabreichung dieser Präparate gegenüber der intramuskulären Applikation betreffend Effizienz und Sicherheit überlegen war [13]. Die Indikation zur Immunglobulin- Substitutionsbehand lung bei sekundärem Antikörpermangel stützt sich im klinischen Alltag auf Empfehlungen, die grösstenteils auf klinischer Erfahrung und Daten aus der Behandlung der primären Immundefizienzen beruhen. Das ist dann auch der Grund, weshalb nationale Fachgesellschaften und Autoritäten ihre eignen Empfehlungen betreffend Indikation zur Immunglobulin-Substitutionstherapie bei sekundärem Antikörpermangel herausgeben. Es liegen kontrollierte Studien vor, die zum Beispiel bei CLL den Benefit einer Immunglobulin-Substitutionstherapie zeigen. Eine placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie in 81 Patienten mit CLL zeigte eindrücklich, dass eine Substitutionsbehandlung mit Immunglobulinen zu einer signifikanten Reduk tion der bakteriellen Infektionen führte [14]. Weitere kontrollierte, randomisierte Studien mit einer jedoch bescheidenen Anzahl CLL-Patienten bestätigten die Resultate dieser Studie. Eine placebo-kontrollierte Studie in 82 Patienten mit Multiplem Myelom mit sekundärer Hypogammaglobulinämie zeigte eine signifikante Verminderung der schweren infektiösen Komplikationen während der Substitutionstherapie mit Immunglobulinen [15]. Eine Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2008 kam zum Schluss, dass Immunglobulin-Substitutionstherapie bei Patienten mit CLL und Multiplem Myelom zwar das Auftreten von infektiösen Komplikationen vermindert, jedoch keinen Einfluss auf die Mortalität hat. Die Autoren relativierten ihre Aussage aber auch, da die Anzahl ausgewerteter Patienten nicht hoch sei und für eine verlässliche Aussage eine grössere Anzahl Patienten benötigt werde [16]. Eine kürzlich publizierte grosse Kohortenstudie mit rituximab-behandelten Patienten zeigte, dass die Immunglo bulin-Substi tutionsbehandlung das Risiko auf schwere infektiöse Komplikationen signifikant ver mindert [17]. Allgemein bleiben nebst der beschränkten Anzahl der in den placebo-kontrollierten Studien eingeschlossenen Patienten auch die Hete rogenizität der verwendetet Patientengruppen sowie die verwendeten unterschiedlichen Definitionen der Hypogammaglobulinämie ein Problem. Es fehlen aktuellere kontrollierte Studien mit einer hohen statistischen Aussagekraft, die eine verlässliche Aussage des Effekts der Immunglobulin- Substitution auf die Mortalität respektive die infektiösen Komplikationen erlauben. Das dürfte dann auch der Grund sein, weshalb die Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie ESMO («European Society for Medical Oncology») mit ihren Empfehlungen betreffend Substitutionstherapie mit Immunglobulinen bei CLL sehr zurückhaltend ist, da diese zu keiner bewiesenen Verbesserung des Überlebens der CLL-Patienten führt. Die ESMO empfiehlt daher den Einsatz der Immunglobulin-Substitution nur bei schwerer Hypogammaglobulinämie und wiederholten (schweren) Infektion [1]. Welche Patienten profitieren potenziell von einer Immunglobulin- Substitutionstherapie, mit welcher Dosis und wie lange soll man behandeln? Angesichts der nicht glasklaren Datenlage betreffend Wirksamkeit haben in verschiedenen Ländern nationale Expertengremien und Autoritäten Empfehlungen aufgestellt, um festzulegen, welche Patienten mit sekundärem Antikörpermangel für eine Immunglobulin-Substi tutionsbehandlung qualifizieren. Auch die Europäische Arzneimittelbehörde («European Medical Agency», EMA) hat kürzlich ihre Empfehlung zur Behandlung von Patienten mit sekundärem Antikörpermangel mit Immunglobulinen angepasst. Den meisten Empfehlungen ist die Anfor derung des Nachweises einer Hypogammaglobulinämie bei einer unter liegenden hämatologischen Krankheit gemein. Die Definition einer Hypogammaglobulinämie hingegen wird sehr unterschiedlich gehandhabt, wobei IgG-Werte von < 4 g / l, < 5 g / l oder schlichtweg zweimalig gemessen unter dem Referenzwert für IgG als Definition verwendet werden. Viele Empfehlungen fordern auch, dass die Patienten schwere und / oder wiederholte infektiöse Episoden hatten [1, 18]. Angesichts dieses unübersichtlichen Wildwuchses an Empfehlung hat sich ein paneuropäisches Experten panel, zusammengesetzt aus renommierten Immunologen und Hämato-Onkologen, bemüht, mittels der Delphi Methode eine «Europäische Expertenempfehlung» zu erarbeiten. Diese Empfehlung berücksichtigt sehr gelungen die einschlägigen nationalen (europäischen und nicht europäischen) Empfehlungen. Die Empfehlung beginnt mit der Defini tion der verschiedenen Schweregraden der Infektionen (1), gefolgt von einer Stellungnahme betreffend Zeitpunkt der Bestimmung der Serum-Immunoglobuline (2), wann eine Substitutionstherapie begonnen werden sollte (3) und der zu wählenden Dosis (4). Abgeschlossen wird mit einer Empfehlung, wann eine Substitutionstherapie wieder sistiert werden kann (5). Nachfolgend ein auf Schweizer Verhältnisse angepasster Vorschlag, der die Europäischen Empfehlungen berücksichtigt [18]: 1. Definition einer Infektion bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien – schwere Infektion: erfordert eine akute intravenöse An tibiotikatherapie und geht mit einer immediaten und meist verlängerten Hospitalisation oder gar der Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung einher – rezidivierende Infektionen: wiederholte Infektionen, mindestens dreimal pro Jahr trotz adäquater antimikrobieller Prophylaxe – persistierende Infektion: keine Verbesserung trotz Breitband-Antibiotika oder – nach erfolgter Keimidentifika tion und Resistenzbestimmung – gerichteter adäquater Antibiotikatherapie 2. Zu welchem Zeitpunkt sollten die Gammaglobulin-Spiegel gemessen werden und was genau muss gemessen werden? – vor dem Start einer Anti-Tumor-Therapie (z. B. Immuno[chemo]-Therapie, Stammzelltransplantation, zelluläre Therapie) – bei pädiatrischen Patienten ist es wichtig, die Werte gemäss der altersspezifischen Normwerten zu interpretieren – die Autoren empfehlen eine regelmässige Kontrolle (alle acht bis zwölf Wochen), auch unter Substitution (Talspiegel) – die Messung sollte eine Bestimmung der Isotypen IgG, IgM und IgA beinhalten; bei Patienten mit / nach Behandlung eines Multiplen Myeloms ist eine regelmässige Immunfixation und Bestimmung der leichten Ketten im Serum sinnvoll vsao /asmac Journal 6/23 47
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