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Inhalt Dr. Vassiliki KONSTANTOPOULOU (Foto) Ass.-Prof. Dr. Dorothea MÖSLINGER Spezialbereich für angeborene Stoffwechselstörungen, Syndromologie und Päd. Genetik Ltg.: Ass.-Prof. Dr. Dorothea Möslinger Klinische Abteilung für Pädiatrische Pulmologie, Allergologie und Endokrinologie Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien vassiliki.konstantopoulou@meduniwien.ac.at Stoffwechsellabor AKH Wien Laborltg.: Priv.-Doz. DI. DDr. David Kasper Österreichisches Neugeborenen Screening Programm Tab. 1 Ambulanz für angeborene Stoffwechselstörungen, Syndromologie und pädiatrische Genetik 50 Abstract Einleitung 50 Jahre Phenylketonurie – neue Entwicklungen in der Therapie Die Phenylketonurie (PKU) ist eine der häufigsten und die wohl bekannteste angeborene Stoffwechselstörung. Sie gehört zur Gruppe der Aminoazidopathien. PKU beruht auf einem Defekt des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH), das die Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin katalysiert. Unbehandelt resultiert sie – vor allem bei Vorliegen einer klassischen Form – in einer schweren psychomotorischen Retardierung. Die Inzidenz beträgt weltweit 1 : 8.000–10.000, in Österreich 1 : 12.450. Anlässlich der Entdeckung der PKU wurde in den 1960er-Jahren das Neugeborenenscreening eingeführt, welches die Früherfassung der Patienten ermöglicht. Die Einleitung einer diätetischen Therapie nach der Diagnosestellung – eine gute Compliance vorausgesetzt – gewährleistet eine altersentsprechende Entwicklung der Patienten. Heute, 50 Jahre später, wissen wir, dass trotz frühzeitiger Therapie einige Patienten psychische und neurologische Defizite aufweisen. Dies betrifft vor allem Erwachsene, die die Diät schon als Jugendliche beendet haben. Diese Beobachtung und das Diktat der strikten lebenslangen Einhaltung einer phenylalaninarmen Diät, welche in der Regel eine Beeinträchtigung der Lebensqualität darstellt, waren der Anlass für die Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten. Unterschiedliche Ansätze wie die Gabe von Tetrahydrobiopterin (BH4), dem Kofaktor des Enzyms, oder auch andere Chaperone (engl. „Anstandsdamen“), sind Proteine, die neu synthetisierten Proteinen „helfen“, sich korrekt zu falten. Die Bezeichnung wurde gewählt, „da sie unreife Proteine vor schädlichen Kontakten bewahren“). Sie werden seit Jahren experimentell erprobt und teilweise in der klinischen Routine eingesetzt. Wie auch bei anderen Erkrankungen wird an der Entwicklung einer Enzymersatztherapie gearbeitet. Im Folgenden sollen neben der klassischen diätetischen Behandlung einige neue Therapieansätze vorgestellt werden. Die Phenylketonurie (PKU) wurde erstmalig 1934 von I. A. Fölling beschrieben. er identifizierte im Harn eines Geschwisterpaares Phenylbrenztraubensäure, ein Abbauprodukt von Phenylalanin. 1947 entdeckte G. A. Jervis den zugrundeliegenden biochemischen Defekt. Nur ein paar Jahre später, 1953, entwickelte H. bickel die phenylalaninfreie Aminosäurenmischung und führte die diätetische behandlung der betroffenen Patienten ein. 1963 erarbeitete r. Guthrie eine labormethode zur Früherkennung der PKU, die schließlich zur etablierung des Neugeborenenscreenings (NGS) führte. In Österreich konnte O. thalhammer 1966 in Pionierarbeit das NGS einführen, das seither an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde in Wien verortet ist und aktuell auf 32 metabolische und 2 endokrinologische erkrankungen sowie zystische Fibrose screent. Dank einführung der Multiplex tandem-Massenspektrometrie 2002 kam es zu dieser deutlichen Ausweitung des erkrankungsspektrums. Das Österreichische Neugeborenen Screening wird von Priv.- Doz. DI DDr. David Kasper geleitet. 2009 2010 2011 Patientenfrequenzen 657 592 591 Definition Die PKU wird durch Mutationen des chromosoms 12 (12q22–12q24) hervorgerufen, jener region, die für das enzym Phenylalaninhydroxylase (PAH) kodiert ist. Durch die daraus resultierende erniedrigte bzw. fehlende Aktivität des enzyms kommt es zur Störung der Hydroxylierung der essenziellen Aminosäure Phenylalanin, woraus kein oder zu wenig tyrosin entstehen kann. Die Akkumulation von Phenylalanin im blut und im Gewebe, insbesondere im Gehirn, verursacht in der regel eine psychomotorische entwicklungsretardierung, die hauptsächlich mit Anfällen und verhaltensauffälligkeiten wie Aggressivität einhergeht. Selten gibt es betroffene, die trotz des vorliegens einer klassischen bzw. moderaten Form eine weitgehend normale entwicklung zeigen. Abgesehen von der klassischen Form gibt es auch moderate sowie milde Formen. Heute sind ca. 500 Mutationen beschrieben, die zu unterschiedlicher enzymaktivitätseinschränkung führen. Die meisten Mutationen sind „missense“-Mutationen (Austausch einer Aminosäure) und liegen „compound heterozygot“ (an 2 verschiedenen Stellen) vor. Die zuordnung zu einem
Inhalt Arzt Kind Phänotyp ist oft unklar und bedarf vieler Studien, die ein großes Patientenkollektiv beinhalten. Wünschenswert wäre eine definitive Genotyp-Phänotyp-Korrelation, die dazu dienen würde, die Patienten genau zu klassifizieren und die therapie individuell zu optimieren. Therapie Die verheerenden Folgen der PKU konnten in den ländern, welche das NGS flächendeckend etabliert haben, eliminiert werden. Mit der einführung der phenylalaninarmen Diät ist in der regel eine normale Intelligenzentwicklung garantiert. Die einhaltung der Diät stellt für die Patienten häufig ein großes Problem dar. es handelt sich um eine stark eiweißarme ernährung mit genauer berechnung der Phenylalaninzufuhr, die nur mit dem verzehr von phenylalaninarmen, extra hergestellten Produkten einzuhalten ist. Stark eiweißreiche lebensmittel wie Fleisch, Fisch, Nüsse und Milchprodukte sind zu vermeiden, stattdessen ist die einnahme einer synthetisch hergestellten phenylalaninfreien Aminosäurenmischung indiziert. trotz der großen vielfalt der inzwischen in Geschmack und Praktikabilität verbesserten Produkte bereitet deren einnahme oft sehr große Schwierigkeiten. Leitlinien/Empfehlungen Seit der entwicklung der phenylalaninarmen Diät wurden weltweit im rahmen von Studien nationale und internationale empfehlungen zu diesem therapieprinzip abgegeben. einigkeit herrschte bei der einhaltung einer strengen Diät bis zum Pubertätsbeginn, d.h. bis zum 10.–12. lebensjahr. Die empfehlung der lebenslangen, mit zunehmendem Alter gelockerten Diäteinhaltung war das ergebnis großer europäischer und amerikanischer kollaborativer Studien. Aufgrund des jungen Alters der ersten im NGS diagnostizierten Patienten sind Aussagen über die langzeitfolgen bzw. Komplikationen derzeit noch nicht möglich. es ist unklar, ob die Patienten mit zunehmendem Alter vermehrt körperliche und neurologische Komplikationen, psychiatrische erkrankungen oder Demenz entwickeln werden. Man nimmt an, dass die andauernde belastung des zentralnervensystems (zNS) durch die erhöhten Phenylalaninkonzentrationen im blut irreparable Schäden hervorrufen könnten. Um so mehr sind empfehlungen zur erfassung der zNS-veränderungen erforderlich, die zur Modifikation des therapiemanagements dienen. Als beispiel kann Tab. 2 der Nutzen der Magnetresonanztomographie (Mrt) erwähnt werden. Anfang der 1990er-Jahre hat man bei einer reihe von unbehandelten bzw. spät behandelten PKU- Patienten mehr oder weniger ausgeprägte veränderungen der weißen Substanz entdeckt, die, wie man inzwischen weiß, durch intrazelluläre Akkumulation von hydrophoben Metaboliten induziert werden. Diese sind nach Wiederaufnahme der strikten Diät und die dadurch erzielte Senkung der erhöhten Phenylalaninkonzentrationen teilweise reversibel. In den darauffolgenden Jahren konnte allerdings bewiesen werden, dass diese veränderungen konstant und unabhängig von der Strenge der Diät nachweisbar sind. Im Weiteren konnte keine Korrelation zu den neurologischen Auffälligkeiten entdeckt werden. Daher ist die Mrt nicht mehr teil der Folgeuntersuchungen bei PKU-Patienten. Outcome/Langzeitfolgen Wie eingangs erwähnt, weisen Patienten mit PKU unter der diätetischen therapie eine altersentsprechende entwicklung auf. Durch Studien konnte belegt werden, dass der Intelligenzquotient (IQ) dieser Patienten normal ist, jedoch vergleichsweise um ca. 4–10 Punkte unter dem IQ der stoffwechselgesunden Population liegt. trotz verhinderung einer kognitiven beeinträchtigung und weitgehend normalem IQ durch die frühe Diagnose und therapie bei adäquater compliance findet man schon bei Patienten im Schulalter eine höhere Inzidenz von Aufmerksamkeitsstörungen, Hyperaktivität und Dysfunktionen der exekutiven Funktionen, hierzu gehören verhaltensflexibilität, Informationsverarbeitung, Neugeborenen Screening positiv befundete Fälle Im Screening erfasste Krankheiten 2010 2011 Anzahl Neugeborene Aufmerksamkeitsfokussierung, Arbeitsgedächtnis, Planen usw. Auch im erwachsenenalter konnten Studien neuropsychologische Defizite, wie oben beschrieben, nachweisen. belegt ist eine verlängerung der reaktionszeiten bei erhöhten Konzentrationen von Phenylalanin im blut zum zeitpunkt der erhebung, die jedoch nach Absinken der Phenylalaninkonzentration reversibel ist. zusätzlich wird über psychosoziale und emotionale Probleme wie Neigung zu Depression, Agoraphobie oder Angststörungen berichtet, wobei der einfluss des restriktiven Diätregimes und die damit verbundenen lebensumstände als verursacher dieser psychischen Störungen nicht außer Acht gelassen werden sollten. zwei Hypothesen werden als Ursache diskutiert: 1. eine Dysfunktion des präfrontalen Kortex, bedingt durch die niedrigen Dopaminkonzentrationen, verursacht durch eine niedrige tyrosinkonzentration und 2. eine Destabilisierung der Myelinscheide, die eine Demyelinisierung der Axone hervorruft. Anzahl Neugeborene Phenylketonurie 5 9 Hyperphenylalaninämie 11 9 leuzinose 1 - Hypermethioninämie 1 - zitrullinämie 1 - Argininosuccinat-lyase-Mangel 1 - Methylmalonazidurie - 1 Isovalerianazidämie - 2 Glutarazidurie typ I - 2 3-Methylcrotonyl-coA-carboxylase-Mangel 3 1 beta-Ketothiolase-Mangel 1 - Short-chain-Acyl-coA-Dehydrogenase-Mangel 2 2 Medium-chain-Acyl-coA-Dehydrogenase-Mangel 4 7 very-long-chain-Acyl-coA-Dehydrogenase-Mangel 1 2 long-chain-Acyl-coA-Dehydrogenase-Mangel 2 1 carnitin-transporter-Defekt - 2 carnitin-Palmitoyltransferase-II-Mangel - 1 Adrenogenitales Syndrom 4 7 Hyperthyreose 33 23 biotinidase-Mangel 5 9 Galaktosämie 10 9 zystische Fibrose 13 18 total 98 105 51
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