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Inhalt
Maternale PKU
einen besonderen Stellenwert hat die maternale
PKU, welche eine fetale embryopathie
mit Herzfehlbildungen, kraniofazialen Abnormitäten,
Mikrozephalie, intrauteriner und
postnataler Wachstumsretardierung verursacht.
Diese wird durch erhöhte Phenylalaninkonzentrationen
im Plasma der weiblichen
PKU-Patientinnen während einer Schwangerschaft
hervorgerufen. Durch eine streng
eingehaltene phenylalaninarme Diät bereits
vor und während der gesamten Schwangerschaft
sinkt dieses risiko beträchtlich, und es
werden gesunde Kinder geboren.
Neue Entwicklungen
Außer der diätetischen behandlung wurden
über die Jahre zahlreiche alternative behandlungsstrategien
entwickelt.
So wurde 1976 begonnen, große neutrale
Aminosäuren (lNAA) zu substituieren, die
kompetitiv beim gemeinsamen transporter
über die Darm-blut-barriere und blut-Hirn-
Schranke die Phenylalaninaufnahme hemmen.
Die ergebnisse waren weniger zufriedenstellend
und diese therapieoption sollte
nur bei bedarf bei Jugendlichen und erwachsenen
als ergänzung zu der diätetischen therapie
dienen.
ein anderer Ansatz ist die verwendung von
Glykomakropeptiden als Quelle natürlichen
Proteins, gewonnen aus Molke. Diese sind
reich an spezifischen essenziellen Aminosäuren
und enthalten kein tyrosin, tryptophan
oder Phenylalanin. Dadurch reduziert sich die
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Menge der einzunehmenden Aminosäurenmischung,
was zu einer gebesserten compliance
zur Diät führen kann. Weitere Untersuchungen
sind nötig, bisher konnte jedoch
gezeigt werden, dass die Gabe der Glykomakropeptide
sicher ist.
1999 wurde nachgewiesen, dass das natürliche
enzym Phenylalaninammoniumlyase
(PAl) in der lage ist, Phenylalanin im Darm
zu harmloser trans-cinnaminsäure und kleinen
Ammoniakmengen zu verstoffwechseln.
Dadurch könnte die Phenylalanintoleranz
bei PKU-Patienten verbessert werden. Die
Anwendung von PAl in Form von subkutanen
Injektionen ist allerdings nicht ungefährlich,
da dieses eine immunogene Wirkung
besitzt. Derzeit wird in tierexperimenten an
lösungen, wie z.b. der Synthese von pegylierten
Molekülen sowie an oralen verabreichungsformen
gearbeitet.
In den letzten Jahren konnte durch die entwicklung
neuer technischer Möglichkeiten
gezeigt werden, dass die enzymdefekte auf
einer Proteinfaltungsstörung beruhen. 2002
konnte nachgewiesen werden, dass auch
PAH durch Mutationen in der kristallinen
Struktur verändert und missgefaltet ist und
dass tetrahydrobiopterin (bH4) als der natürliche
Kofaktor stabilisierend wirkt. So entstand
ein neues therapeutikum, das allerdings eher
bei PKU-Patienten mit einem milden verlauf
bedingt durch eine höhere restaktivität des
enzyms eingesetzt werden kann.
bH4 ist in tablettenform in den USA für alle
Patienten und seit Kurzem auch in europa,
allerdings erst für Kinder über 4 Jahre, zugelassen.
Um einen Patienten auf bH4 einzustel-
len, muss vorher die bH4-Sensitivität getestet
und dokumentiert werden. Hierzu läuft derzeit
eine multizentrische Studie in Österreich,
welche das ziel hat, ein optimales Protokoll
zur testung und verabreichung von bH4 zu
erstellen. Damit kann bei manchen Patienten
die belastende strenge phenylalaninarme
Diät gelockert oder sogar beendet werden.
In weiteren versuchen wurden mehr als 1.000
pharmakologische Substanzen und vier compounds
identifiziert, die potenziell als chaperone
agieren und die Stabilisierung von
missgefalteten Proteinen verbessern. Dies
stellt eine große chance dar, auch den nicht
bH4-sensitiven PKU-Patienten zukünftig eine
alternative, ergänzende medikamentöse therapie
anbieten zu können.
zuletzt sind die versuche der etablierung einer
Gentherapie zu erwähnen. bei PKU-Mausmodellen
war eine mit Adenovirus modifizierte
Gentherapie in die leber teilweise erfolgversprechend:
eine einzige Injektion des vektors
normalisierte die erhöhten Phenylalaninkonzentrationen
im blut für mehrere Wochen.
Doch noch ist die Forschung weit entfernt
von einer klinischen Anwendung.
Betreuung der Patienten im Stoffwechselzentrum/Transition
Am Stoffwechselzentrum der Universitätsklinik
für Kinder- und Jugendheilkunde in Wien
sind derzeit ca. 400 Patienten mit PKU registriert.
Das interdisziplinäre team aus PädiaterInnen,
Psychologinnen, Diätologinnen,
Pflege und therapeutinnen betreut entsprechend
den aktuellen internationalen empfehlungen
die Patienten und deren Familien.
Die betreuung inkludiert unter anderem die
Unterstützung bei Alltagsproblemen und
ermöglicht eine Hilfestellung bei der Schul-
und berufsausbildung. zum engsten team
des Spezialbereichs gehören die Fachärztinnen
Ass.-Prof.in Dr.in Dorothea Möslinger und
Dr.in vassiliki Konstantopoulou, die Assistenzärzte
und -ärztinnen Dr. rene ratschmann,
Dr.in Anne roscher und Dr.in Julia vodopiutz,
die Psychologinnen Dr.in Marion Herle und
Mag.a roxanne Sousek und die Diätologinnen
Mag.a Anna Fekete und Gabriele Skacel.
Das Stoffwechsellabor leitet Priv.-Doz. Dipl.-
Ing. DDr. David Kasper.
Für die zukunft wird angestrebt, den inzwischen
erwachsenen PKU-Patienten die Möglichkeit
zu geben, in die erwachsenenmedizin
zu wechseln. Das dafür geeignete Setting
wird in enger Kooperation mit einem team
der Universitätsklinik für Innere Medizin III
aktuell vorbereitet.