charakterisierung von organellen und signalwegen des thrombozyten

2. Einleitung
vorkommende Membranglykoprotein (Shattil et al. 1989) (Wagner et al. 1996). Die
Expression von Integrin �IIb�3 ist ausschließlich auf Zellen, die aus Megakaryozyten
entstehen, begrenzt (Hato et al. 1997). Ein wichtiger Aspekt der �IIb�3-Funktion ist die
Modulation des Rezeptors durch Thrombozyten-Agonisten. Obwohl �IIb�3 die
Adhäsion unstimulierter Thrombozyten in vitro an viele seiner immobilisierten
Liganden vermittelt, ist trotzdem die Thrombozytenstimulation notwendig, damit die
�IIb�3-induzierte Thrombozytenaggregation über die Bindung von löslichem
Fibrinogen und vWF stattfindet (Bennett et al. 1999).
Eine schnelle Regulation der Integrine wird über Affinitätsmodulation ermöglicht.
Affinitätsmodulation bedeutet, dass durch extrazelluläre Einflüsse der Rezeptor seine
Konformation verändert und von einem niedrigaffinen in einen hochaffinen
Funktionszustand übergeht (Müller et al. 1993) (Peerschke et al. 1994). Besonders
bei der Thrombozytenaggregation kommt dem Glykoprotein Integrin �IIb�3 eine
wichtige Rolle zu, da es für die Bindung von löslichem Fibrinogen an die aktivierte
Thrombozytenoberfläche notwendig ist. In ruhenden Thrombozyten befindet sich der
Fibrinogenrezeptor in seinem inaktiven Zustand, erst nach Bindung eines Agonisten
an seinen spezifischen Rezeptor kommt es zu einer intrazellulären
Signaltransduktion („inside signal“), die zu einer Aktivierung des GPIIb-IIIa über
dessen zytoplasmatischen Teil führt („inside-out signalling“). Sowohl der
zytoplasmatische Teil als auch die extrazelluläre, ligandenbindende Domäne
verändern ihre Konformation, durch welche die Fibrinogenbindungsstelle freigelegt
wird („outside signal“) (Xiong et al. 2003). Die Bindung von Liganden erfolgt über
eine Erkennung der Aminosäuresequenz Arginin-Glycin-Aspartat (RGD). Die RGD-
Sequenz ist ein Bestandteil von zahlreichen extrazellulären Matrixproteinen und
befindet sich u.a. auch am Fibrinogenmolekül (Bennett et al. 1979).
Wegen seiner Rolle in der Regulation von Thrombozytenfunktionen wurde dieses
Integrin während der letzten Jahre intensiven Studien unterzogen. Diese
Untersuchungen gaben wesentliche Einblicke in die Beziehung zwischen Struktur
und Funktion und haben zur Entwicklung von anti-thrombotischen Medikamenten, die
auf eben diesen Rezeptor abzielen, geführt. Dennoch machen diese Studien
deutlich, dass das Verständnis der Struktur und Funktion von �IIb�3 immer noch
unzulänglich ist (Plow et al. 2001).
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