la neuropathie auditive / désynchronisation auditive - Collège ...

Dossier )Les surdités héréditaires ou génétiquessont des affections monogéniques. Lagrande hétérogénéité génétique (unnombre important de gènes et loci différentsen cause) qui prévaut pour les surditéssyndromiques est également retrouvéedans le groupe des surdités non syndromiques.On compte ainsi plus de 50 lociidentifiés à ce jour pour les surdités isoléesde transmission autosomique récessive et àpeu près autant pour les surdités autosomiquesdominantes (1). Certaines estimationsportent à deux cent cinquante lenombre réel pour chacun de ces modes detransmission, la majorité restant à identifier.Les surdités d’origine génétique représententdonc un vaste ensemble de pathologiesrares, voire très rares puisqu’un grandnombre d’entre elles n’a été décrit quedans une seule famille, les rendant ainsi« privées ».La nature génétique des surdités syndromiquesest presque exclusive puisqueseules les atteintes embryonnaires etfœtales d’origine toxique ou infectieusedoivent en être retranchées. La premièreédition (1965) de l’ouvrage de référence deGorlin colligeant les descriptions de syndromescomportant la surdité commecomposante regroupait moins d’une centained’affections distinctes. La dernièreédition (2001) en compte 450. Tous lesorganes peuvent virtuellement êtretouchés dans ces associations syndromiques.C’est dire que, depuis une dizained’années, le gène responsable de plusieurscentaines de surdités syndromiques a étélocalisé sur les chromosomes humainset plus d’une centaine d’entre eux sontidentifiés.Pour ce qui est des surdités neurosensoriellesisolées, c’est un nombre supérieur àcent gènes localisés qui peut-être retenu,avec déjà 37 d’entre eux qui ont étéséquencés. La majorité, c’est-à-dire 80-85%de ces gènes, se transmet selon un modeautosomique récessif (DFNB) ; certainsd’entre eux, 10-15%, ont une transmissionautosomique dominante (DFNA). Lestransmissions liées au chromosome X etles transmissions mitochondriales sontexceptionnelles.Nous aborderons ici les formes des neuropathiesauditives isolées ou syndromiquespour lesquelles le gène responsable a étéidentifié.2NEUROPATHIESAUDITIVESISOLÉES :De transmissionautosomique récessiveLe gène OTOF, codant pour l’otoferline, estle premier gène (OMIM 603681) qui ait étéidentifié dans une surdité répondant à ladéfinition d’une neuropathie auditive (2). Lasurdité, de transmission récessive, qui luiest associée avait été auparavant localiséeau niveau de la région p23 du chromosome2 et dénommée DFNB9 (OMIM 601071). Ils’agit d’une surdité bilatérale profondeisolée caractérisée par la préservationinitiale des oto-émissions acoustiques(OEA), malgré l’absence de PEA enregistrables(3). Le scanner ou l’IRM des rochers neretrouve pas de malformation. Les OEApeuvent être enregistrées normalementpendant les premières années de vie puisdisparaissent progressivement. Une dizainede mutations différentes d’OTOF ont étérapportées mais la mutation Q829Xsemble récurrente. Elle remplace le codonde la glutamine en position 829 par uncodon non-sens responsable d’une troncationde la protéine correspondante. Elle estretrouvée dans 2 à 3% des surdités prélingualesisolées profondes en Espagne et enFrance (4). L’étude de l’otoferline chez lasouris a permis de localiser son expressiondans les cellules ciliées cochléaires et vestibulaires.Celle-ci persiste pendant toute ladurée du développement embryonnaire.Dans l’organe de Corti, au cours des stadesprécoces de ce développement, elle estretrouvée exclusivement au niveau des cellulesciliées internes, ce qui permet d’expliquerque l’on enregistre des OEA normalesalors qu’il existe un déficit auditif profond.Plus tard, elle s’exprimera aussi au niveaudes cellules ciliées externes, ce qui rendcompte de la disparition secondaire desOEA chez les sujets atteints. Au sein de lacellule ciliée interne l’otoferline joue unrôle dans l’exocytose des vésicules synaptiquesvers la synapse afférente (5). Unmodèle de souris transgénique déficienteen otoferline a été créé, par mutagenèsedirigée inactivant les domaines fonctionnelsde la protéine. Les souris atteintes présententune surdité bilatérale profonde avecconservation des OEA. Les nerfs auditifsrépondent aux stimulations électriquesdirectes, ce qui signe la préservation dusystème auditif neuronal afférent. Lespatients porteurs de mutation dans OTOFne présentent donc pas de neuropathieauditive stricto sensu mais une synaptopathiede la cellule ciliée. La localisationcochléaire du déficit auditif de DFNB9 estcorroborée par le bon résultat qui estgénéralement obtenu après implantationcochléaire chez les patients (6).Plus récemment, le gène codant la pejvakine(OMIM 610219), déficiente dans lasurdité DFNB59, localisé antérieurementsur le chromosome 2 dans la région q31.1-q31.3 (OMIM 610220), a été identifié etséquencé. Une mutation homozygote coségregantavec la maladie a été retrouvéedans quatre familles consanguines iraniennes(7). Celles-ci sont originaires d’unerégion géographiquement isolée d’Iran. Lessujets atteints présentent tous une surditéprélinguale bilatérale isolée, de type neurosensorielet de transmission récessiveautosomique. Pour une des familles, il s’agitd’une surdité profonde touchant toutes lesfréquences. Pour la seconde, l’audiométrietonale suggère une surdité avec une courbeplate. Les PEA sont restés impossibles àenregistrer chez six patients et montraientune surdité sévère à profonde avec uneaugmentation de la latence de l’onde V (laseule onde identifiable) chez six autres. LesOEA étaient présents chez onze des douzesujets testés.51Les Cahiers de l’Audition - Vol. 20 - n°6 - Novembre/Décembre 2007