Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

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Cette synthèse de novo a lieu dans les adipocytes et dans les hépatocytes, mais restecependant à un niveau très faible (Large et al., 2004; Sjostrom, 1972). La contribution desadipocytes à la néosynthèse des acides gras est moins bien définie chez lhomme que chez lasouris (Large et al., 2004). Cependant les enzymes clés dans la synthèse des acides gras, lafatty acid synthase et lacetyl coenzyme A carboxylase 1 sont exprimés dans le tissu adipeuxhumain (Angel and Bray, 1979; Letexier et al., 2003; Shrago et al., 1971; Shrago et al., 1969).La principale source dacides gras provient du plasma soit à partir des acides gras nonestérifiés liés à lalbumine plasmatique, soit à partir dacides gras estérifiés incorporés dansles lipoprotéines riches en triglycérides (principalement les chilomicrons et les VLDLs (VeryLow Density Lipoproteins)) durant la période qui suit la prise alimentaire (Large et al., 2004)(Figure 7). Ces lipoprotéines riches en triglycérides vont interagir avec des récepteurs de lafamille des LDLs, principalement le récepteur aux VLDLs qui est exprimé au niveau du tissuadipeux et qui lie les lipoprotéines riches en Apolipoprotéine E tels que les VLDL et leschylomicrons. Les acides gras sont relargués à partir des triglycérides présents dans ceslipoprotéines. Cest la lipoprotéine lipase qui hydrolyse ces triglycérides (Mead et al., 2002).Son expression ainsi que son activité sont augmentées après la prise alimentaire. Cetteenzyme travaille de concert avec le récepteur aux VLDLs. Des études chez des sourisdéficientes en récepteur aux VLDLs présentent une masse graisseuse réduite, ainsi quunerésistance à lobésité, soulignant son rôle au niveau de la lipogenèse (Goudriaan et al., 2001).Le glycérol-3P (Glycérol-3Phosphate) qui sestérifie avec les acides gras libres pour formerles triglycérides provient soit de la glycérogenèse (à partir de substrat tel le pyruvate), soit duglucose après la première étape de la glycolyse (Reshef et al., 2003). Le glucose rentre dansles adipocytes grâce aux transporteurs de glucose situés au niveau de la membrane plasmique,Glut1 et Glut4 (Figure 7).La principale hormone régulant la lipogenèse est linsuline. Elle permet daugmenter lentréede glucose dans ladipocyte par le recrutement de transporteur de glucose (Glut4) au niveaude la membrane plasmique (Bryant et al., 2002; Saltiel and Kahn, 2001). Elle inhibeégalement la lipolyse en stimulant la phosphodiesterase 3B (PDE3B) responsable delhydrolyse de lAMPc (Adenosine MonoPhosphate cyclique) (Fukao et al., 2004; Langin,2006b). Linsuline peut également inhiber la lipolyse en activant la protéine phosphatase-1(PP1), qui déphosphoryle la lipase hormono-sensible (HSL Hormone-Sensitive Lipase), uneprotéine qui joue un rôle clé dans la lipolyse, la rendant ainsi inactive (voir chapitre sur lalipolyse).18
c. La lipolyseLa lipolyse est le processus inverse de la lipogenèse. Elle a lieu principalement lorsdes périodes de jeûne. Elle est régulée par les hormones telles les catécholamines et leglucagon (Large and Arner, 1998) (Figure 7). En période de jeûne, ce sont principalement lescatécholamines qui sont responsables de la stimulation de la lipolyse (Langin, 2006a). Ceshormones atteignent les adipocytes via la circulation comme ladrenaline (epinephrine) ou vialinnervation sympathique comme la noradrénaline (norepinephrine). Leur effet lipolytiqueest médié par les récepteurs adrénergiques. Ces récepteurs sont couplés aux protéines G etleur activation par les catécholamines engendre une augmentation de lactivité adenylatecyclase. Cette stimulation de ladenylate cyclase entraine une augmentation de laconcentration dAMPc intracellulaire, conduisant à lactivation de la PKA (Protéine KinaseA) dépendant de lAMPc. La PKA phosphoryle alors la périlipine, une protéine associée à lagouttelette lipidique essentielle pour la régulation de la lipolyse, ainsi que la lipasehormonosensible (HSL) qui se retrouve également activée et hydrolyse les triglycérides. Lestriglycérides sont alors hydrolysés en acides gras et glycérol (Bjorntorp and Ostman, 1971)puis ces derniers sont relargués dans la circulation et transportés vers dautres tissus,principalement vers le foie pour le glycérol et vers les muscles et le cur pour les acides gras(Frayn et al., 2003) où ils seront dégradés dans les mitochondries via le processus de oxydation des acides gras afin de fournir de lénergie sous forme dATP (Figure 6).En conclusion, une fine régulation de la lipogenèse et de la lipolyse est déterminante pour lamaintenance de lhoméostasie énergétique.19
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Statistical analysis. Results are e
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CONCLUSIONLa cathepsine D (cath-D)
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F. ANNEXE98
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Cathepsin D is a new ligand for ext
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INTRODUCTIONLysosomal aspartic prot
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pcDNA3.1(+)Myc-tagged LRP1b into pc
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RésuméLaspartyl protéase catheps
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