Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

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II. Etude du rôle du LRP1 dans les adipocytes1) Introduction :Lobésité qui se caractérise par laugmentation de la taille (hypertrophie) et du nombre(hyperplasie) des adipocytes est fréquemment associée à certaines pathologies comme lediabète de type 2, des troubles cardio-vasculaires, lhypertension et certains cancers. Lenombre des adipocytes dun organisme est déterminé par un processus finement régulé dedifférenciation de cellules précurseur. Ce processus est régulé par différents facteurs detranscription, qui vont engendrer lexpression coordonnée de centaines de protéines quipermettront lengagement et le maintien du phénotype terminal des adipocytes. Parmi eux,PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) joue un rôle capital, car lessouris déficientes en PPAR au niveau des adipocytes présentent un tissu adipeux très peudéveloppé. PPAR induit lexpression de gènes lipogéniques tel aP2 (fatty acid bindingprotein), ou de gènes lipolytiques tel la lipase hormono-sensibles. De façon très intéressante,ce récepteur nucléaire up-régule également la transcription du gène du LRP1 (LDL receptorrelatedprotein1), récemment identifié par léquipe comme étant un nouveau récepteur de lacath-D (publication soumise). LRP1 est un récepteur dendocytose composé dune sous-unité et dune sous-unité . Ce récepteur reconnaît une quarantaine de ligands différents, et estimpliqué dans divers processus physiologique. LRP1 est fortement exprimé dans leshépatocytes, les neurones, et les cellules musculaires lisses. Il participe à lélimination denombreux complexes protéiques dans le foie, est impliqué dans la transmission synaptique etjoue un rôle protecteur de lathérosclérose. Lexpression de LRP1 est particulièrement élevéedans les adipocytes où il participerait à lhoméostasie des lipides. Ce récepteur interagit avecla protéine ApoE présente dans les lipoprotéines circulantes et permet lassimilation destriglycérides et des esters de cholestérol en agissant de concert avec la lipoprotéine lipase.Une étude récente montre que les souris déficientes en LRP1 dans les adipocytes maturesprésentent un poids corporel plus faible, des réserves lipidiques réduites, ainsi que éliminationdes lipides après la prise alimentaire. De plus, il a été suggéré que ce récepteur serait impliquédans les voies de signalisation conduisant à la synthèse des acides gras et quil réguleraitégalement lhoméostasie du cholestérol. Cependant, la fonction de LRP1 dans la biologie dupré-adipocyte demeure encore inconnue. De plus, lexpression de LRP1 chez lindividu obèsena pas été rapportée. Dans cette étude, nous avons quantifié le taux dexpression du LRP1chez lhomme et la souris obèse. Nous avons également analysé lexpression du LRP1 aucours de la différenciation des adipocytes dans des modèles humain et murin. De plus, afin de64
déterminer le rôle de ce récepteur au cours de ladipogenèse, nous avons inhibé de façonstable son expression dans les pré-adipocytes par lutilisation de siRNA anti-LRP1 et nousavons étudié les conséquences sur lexpression des marqueurs de la différenciationadipocytaire, PPARg, aP2 et HSL et sur laccumulation des lipides pendant linduction deladipogenèse. Finalement, lexpression du LRP1 a été inhibée dans ladipocyte mature et lesconséquences sur laccumulation a été étudiée.65
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Université Montpellier I UFR Méd
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Un grand merci à tous mes collabor
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TitleBreast cancer and tumoral micr
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Cancer du sein et micro-environneme
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C. PRESENTATION DU TRAVAIL DE THESE
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But de la thèseLa cathepsine-D (ca
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(Adenosine triphosphate). Cette pro
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Cette synthèse de novo a lieu dans
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d. Ladipocyte : une cellule sécré
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. Les facteurs de transcriptionLa d
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Lexpression de C/EBP est quant à e
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adipeux. Les analyses histologiques
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adipocyteFigure 10 : Schéma repré
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II. La cathepsine-D1) Synthèse, ma
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les cath-B et L, en une forme matur
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Il existe deux RM6P : le RM6P/IGFII
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2) Fonctions de la cath-Da. Dans la
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. Dans les pathologiesEn plus de se
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(Protein refolding kit, Novagen) fo
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using cath-D-/- MEF transfected wit
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RésuméLaspartyl protéase catheps
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