Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

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2) Trafic intra-cellulaireComme le récepteur LRP1 reconnaît de nombreux ligands différents, son trafic vers lamembrane plasmique est contrôlé afin de prévenir toute interaction précoce avec certains deses ligands dans le réticulum endoplasmique. La protéine RAP (receptor associated protein),une protéine chaperone, interagit fortement avec LRP1 et empêche toute autre liaisonprématurée du récepteur avec ses ligands. Cette protéine a été découverte comme étant copurifiéeavec LRP1 par chromatographie daffinité de ligand (Ashcom et al., 1990; Stricklandet al., 1990). La protéine RAP interagit avec de multiples sites de LRP1 et lescorte duréticulum endoplasmique jusquà lappareil de Golgi. Cette interaction est régulée par le pHdes différents compartiments cytoplasmiques. Dans le réticulum endoplasmique, linteractionse fait à pH neutre (pH 7.2) et la dissociation a lieu à pH plus acide (pH
transduction du signal par la phosphorylation des motifs NPxY cytoplasmiques sur résidustyrosine dans les fibroblastes transformés par vSrc (Barnes et al., 2001), en réponse au PDGF-BB (Boucher et al., 2002; Loukinova et al., 2002; Newton et al., 2005), au CTGF (Yang et al.,2004) et au tPA (Hu et al., 2006).b. Le RIPDe façon intéressante, LRP1 est aussi détecté sous forme soluble dans la circulation,dû au clivage in vivo de son domaine extracellulaire (ecto-domain shedding) (Quinn et al.,1997). Le fragment produit comporte la chaîne alpha (sous-unité de 515 kDa) et un fragmentde 55 kDa de la chaîne , indiquant une protéolyse proche de la membrane plasmique (Quinnet al., 1999). Le clivage de lecto-domaine de la chaîne du LRP1 est effectué par desprotéases associées à la membrane plasmique tel des métalloprotéases (Quinn et al., 1999;Rozanov et al., 2004; Liu et al., 2009), ou la sécrétase BACE 1 (von Arnim et al., 2005)(Figure 20).Le clivage de lecto-domaine des récepteurs est parfois suivi dun clivage intracellulaire, parun mécanisme appelé RIP (Regulated intra-membrane proteolysis). Le premier clivage libèrele domaine extracellulaire et produit une protéine membranaire comportant un domaineextracellulaire très court appelé CTF (Carboxy Terminal Fragment). Cette protéine devientalors substrat pour un clivage intra-membranaire généré par différentes enzymes incluant les-sécrétases. Ce clivage aboutit à la formation dun fragment intracellulaire appelé LRP1-ICD (LRP1- intracellular domain). La fonction de LRP1-ICD dans la signalisation estencore mal caractérisée mais implique certainement son association avec des protéinesadaptatrices. Ainsi, LRP1-ICD interagit avec la protéine adaptatrice Fe65 et lhistoneacétyltransférase Tip60 au noyau (Kinoshita et al., 2003). Des travaux ont suggéré quelinteraction entre LRP1 et BACE1 aurait lieu dans une zone intracellulaire du LRP1 etégalement que le domaine cytoplasmique libéré du LRP1 activerait la transcription de gènescibles (von Arnim et al., 2005). La fonction de LRP1-ICD comme répresseur transcriptioneldu promoteur de linterferon- ainsi que ses gènes cibles viennent dêtre caractérisés (Zurhoveet al., 2008).57
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Université Montpellier I UFR Méd
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Un grand merci à tous mes collabor
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CONCLUSIONLa cathepsine D (cath-D)
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la souris obèses. Enfin, linhibiti
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carcinogénique sont encore mal con
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Ce travail de thèse a étudié, po
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REFERENCESAhima, R. S. (2006). Adip
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implicates them as antigen presenti
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Cataldo, A. M., Barnett, J. L., Ber
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Folkman, J. (2003). Fundamental con
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Hofmann, S. M., Zhou, L., Perez-Til
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Langin, D. (2006a). Adipose tissue
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Ludwig, T., Ovitt, C. E., Bauer, U.
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Nirde, P., Derocq, D., Maynadier, M
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Rozanov, D. V., Hahn-Dantona, E., S
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Taleb, S., Cancello, R., Clement, K
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Xiao, Y., Junfeng, H., Tianhong, L.
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F. ANNEXE98
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Cathepsin D is a new ligand for ext
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INTRODUCTIONLysosomal aspartic prot
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pcDNA3.1(+)Myc-tagged LRP1b into pc
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(Protein refolding kit, Novagen) fo
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anti-mouse-gold (Aurion). Sections
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not secrete detectable levels of pr
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using cath-D-/- MEF transfected wit
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REFERENCES1. Vignon, F., Capony, F.
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steps in vivo: proliferation, angio
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RésuméLaspartyl protéase catheps
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