Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

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Il existe deux RM6P : le RM6P/IGFII, ou grand récepteur ou récepteur cation indépendant, aun poids moléculaire de 275 kDa. Le second de 46 kDa se nomme le petit récepteur, ou lerécepteur cation dépendant. Ces récepteurs sont des glycoprotéines trans-membranairescomprenant une séquence signal, un domaine extra-cytoplasmique N-terminal, une régiontransmembranaire hydrophobe et un petit domaine cytoplasmique C-terminal. Cest leRM6P/IGFII qui réalise en majorité ladressage lysosomal de la cath-D car son affinité pourla protéase est supérieure à celle du petit récepteur (Ludwig et al., 1994; Ludwig et al., 1993).En effet, des fibroblastes nexprimant plus le récepteur RM6P/IGFII hypersécrètent la procath-D(Ludwig et al., 1994). Ce récepteur est aussi responsable de lendocytose de la procath-Dsécrétée (Stein et al., 1987) (Figure 13).Bien que les récepteurs du M6P soient les partenaires les mieux connus pour ladressagelysosomal, il existe dautres systèmes transportant les hydrolases aux lysosomes (Rijnboutt etal., 1991).En effet, plusieurs études ont décrit une association membranaire de la pro-cath-D et untransport lysosomal indépendant des RM6P (Diment et al., 1988; McIntyre and Erickson,1991; McIntyre and Erickson, 1993). Dans la lignée cellulaire HepG2, il existe uneassociation membranaire de la pro-cath-D indépendante des RM6P et une interaction avec lapro-saposine (Zhu and Conner, 1994).Dans le cancer du sein, la surexpression de la cath-D induit lhypersécrétion de la pro-enzymeet un ralentissement de son routage intra-cellulaire, avec une accumulation des formes activesintracellulaires de la cath-D dans les endosomes et les lysosomes (Capony et al., 1989).Lendocytose de la pro-cath-D sécrétée dans les cellules cancéreuses mammaires se fait par lavoie classique du RM6P/IGFII, mais également par un récepteur alternatif encore nonidentifié (Laurent-Matha et al., 1998; Vignon and Rochefort, 1992). Récemment, notrelaboratoire a montré que linternalisation de la pro-cath-D par les fibroblastes serait réaliséepar interaction avec la sous unité du LRP1 (LDL Receptor Related Protein 1) (manuscritsoumis pour publication).38
Activationat acidic pH ?52KSecretion51KTumor micro-environment52KEndocytosisM6P receptors andunknown receptorsRER Golgi EndosomesLysosomes52K48K34+14K34+14KNucleusCytoplasmFigure 13 : Schéma de la localisation de la cath-Ddans les cellules cancéreuses mammairesLa cath-D, synthétisée sur le réticulum endoplasmique rugueux (RER), transite par le réseautrans-Golgi avant dêtre adressée aux lysosomes via son interaction avec les récepteurs aumannose-6-phosphate (RM6P). Dans les cellules cancéreuses mammaires, la cath-D estsurexprimée et saccumule dans la cellule. Son routage lysosomal est ainsi perturbé,conduisant à lhypersécrétion de la cath-D. Durant la mort cellulaire programmée de type Iou apoptose, la cath-D est relarguée dans le cytoplasme suite à la perméabilisation deslysosomes.39
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CONCLUSIONLa cathepsine D (cath-D)
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carcinogénique sont encore mal con
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implicates them as antigen presenti
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Folkman, J. (2003). Fundamental con
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Rozanov, D. V., Hahn-Dantona, E., S
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Cathepsin D is a new ligand for ext
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INTRODUCTIONLysosomal aspartic prot
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pcDNA3.1(+)Myc-tagged LRP1b into pc
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28. Laurent-Matha, V., Lucas, A., H
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RésuméLaspartyl protéase catheps
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