Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

. Les facteurs de transcriptionLa différenciation des préadipocytes en adipocytes est régulée par différents facteursde transcription qui vont engendrer lexpression coordonnée de centaines de protéines quipermettront lengagement et le maintien du phénotype terminal des adipocytes (Farmer, 2006)(Figure 8). Cette reprogrammation génétique complexe est contrôlée par des hormones, descytokines, des nutriments, des molécules de signalisation qui vont changer le niveaudexpression ou lactivité de facteurs de transcription qui en retour réguleront le processus dedifférenciation des adipocytes. Parmi les principaux facteurs de transcription régulantladipogenèse, on retrouve notamment PPAR (peroxisome proliferator-activated receptorgamma), et des membres de la famille des C/EBPs (CCAAT/enhancer-binding proteins)(Figure 9).PPAR appartient à la superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires ; il est exprimé dansde nombreux tissus et joue un rôle majeur dans la différenciation adipocytaire. Il existe 2isoformes de PPAR (PPAR1, PPAR2,). PPAR1 est exprimé dans de nombreux typescellulaires à des niveaux assez faibles, alors que PPAR2 est principalement exprimé dans lesadipocytes à des taux élevés (Feve, 2005). PPAR shétérodimérise avec le récepteur RXR(Retinoid X Receptor) et lie lADN au niveau de séquences consensus composées dune seulerépétition de lhexamère AGGTCA séparée par un nucléotide. Cette séquence consensus estappelée élément de réponse à PPAR (PPAR reponsive element). Récemment, les basesmoléculaires de la liaison de lhétérodimère à cette séquence consensus ont été élucidéesgrâce à des études cristallographiques (Chandra et al., 2008). Bien que la nature précise desligands endogènes de PPAR ne soit pas encore bien établie, il a été décrit que certains acidesgras ainsi que leurs métabolites, telle la prostaglandine D2 qui dérive du métabolisme delacide arachidonique (Forman et al., 1995; Kliewer et al., 1995) sont capables dactiverPPAR (Tsai and Maeda, 2005). La plupart des gènes cibles de PPAR sont impliqués dans lemétabolisme des lipides et du glucose.De façon intéressante, des études ont démontré que lexpression de PPAR est nécessaire etsuffisante au déclenchement du processus adipogénique. En effet, lexpression ectopique dePPAR dans les fibroblastes (Tontonoz et al., 1994; Tontonoz et al., 1995) ou les myoblastes(Hu et al., 1995) induit ladipogenèse. Limportance de PPAR dans le développement dutissu adipeux a également été démontrée grâce aux modèles murins. Labsence de cetteprotéine chez la souris savère létal au stade embryonnaire. Cependant, une délétion dePPAR au niveau du tissu adipeux inhibe le développement du tissu adipeux ainsi quunstockage ectopique des graisses au niveau du foie (hépatostéatose) (Jones et al., 2005). Il a26