Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

More documents

Recommendations

Info

. Les facteurs de transcriptionLa différenciation des préadipocytes en adipocytes est régulée par différents facteursde transcription qui vont engendrer lexpression coordonnée de centaines de protéines quipermettront lengagement et le maintien du phénotype terminal des adipocytes (Farmer, 2006)(Figure 8). Cette reprogrammation génétique complexe est contrôlée par des hormones, descytokines, des nutriments, des molécules de signalisation qui vont changer le niveaudexpression ou lactivité de facteurs de transcription qui en retour réguleront le processus dedifférenciation des adipocytes. Parmi les principaux facteurs de transcription régulantladipogenèse, on retrouve notamment PPAR (peroxisome proliferator-activated receptorgamma), et des membres de la famille des C/EBPs (CCAAT/enhancer-binding proteins)(Figure 9).PPAR appartient à la superfamille des récepteurs hormonaux nucléaires ; il est exprimé dansde nombreux tissus et joue un rôle majeur dans la différenciation adipocytaire. Il existe 2isoformes de PPAR (PPAR1, PPAR2,). PPAR1 est exprimé dans de nombreux typescellulaires à des niveaux assez faibles, alors que PPAR2 est principalement exprimé dans lesadipocytes à des taux élevés (Feve, 2005). PPAR shétérodimérise avec le récepteur RXR(Retinoid X Receptor) et lie lADN au niveau de séquences consensus composées dune seulerépétition de lhexamère AGGTCA séparée par un nucléotide. Cette séquence consensus estappelée élément de réponse à PPAR (PPAR reponsive element). Récemment, les basesmoléculaires de la liaison de lhétérodimère à cette séquence consensus ont été élucidéesgrâce à des études cristallographiques (Chandra et al., 2008). Bien que la nature précise desligands endogènes de PPAR ne soit pas encore bien établie, il a été décrit que certains acidesgras ainsi que leurs métabolites, telle la prostaglandine D2 qui dérive du métabolisme delacide arachidonique (Forman et al., 1995; Kliewer et al., 1995) sont capables dactiverPPAR (Tsai and Maeda, 2005). La plupart des gènes cibles de PPAR sont impliqués dans lemétabolisme des lipides et du glucose.De façon intéressante, des études ont démontré que lexpression de PPAR est nécessaire etsuffisante au déclenchement du processus adipogénique. En effet, lexpression ectopique dePPAR dans les fibroblastes (Tontonoz et al., 1994; Tontonoz et al., 1995) ou les myoblastes(Hu et al., 1995) induit ladipogenèse. Limportance de PPAR dans le développement dutissu adipeux a également été démontrée grâce aux modèles murins. Labsence de cetteprotéine chez la souris savère létal au stade embryonnaire. Cependant, une délétion dePPAR au niveau du tissu adipeux inhibe le développement du tissu adipeux ainsi quunstockage ectopique des graisses au niveau du foie (hépatostéatose) (Jones et al., 2005). Il a26
également été décrit dans des modèles de souris déficientes en PPAR2 que PPAR1 peutcompenser cette absence et permettre le développement du tissu adipeux bien queladipogenèse ex-vivo de MEFs ou de pré-adipocytes déficients en PPAR2 soit fortementdiminuée (Medina-Gomez et al., 2005; Zhang et al., 2004b). Enfin, PPAR est égalementnécessaire à la survie des adipocytes matures puisque son extinction conduit à la mortcellulaire (Imai et al., 2004). A lheure actuelle, aucun facteur pouvant permettreladipogenèse en absence de PPAR na été décrit soulignant son rôle capital dans ceprocessus (Lefterova et al., 2008).Lautre grande famille des facteurs de transcription impliqués dans ladipogenèse est lafamille des C/EBPs, avec notamment C/EBP, , . C/EBP et sont les premiers à êtreexprimés au cours de ladipogenèse et induisent en retour lexpression de PPAR et deC/EBP (Figure 9).PPARγResponseElementC/EBP-ResponseElementC/EBP-ResponseElementPPARγResponseElementFigure 9 : Modèle de laction transcriptionelle des facteurs de transcriptionPPARγ et C/EBP (Adapté de Lefterova et al., 2009)Durant les étapes précoces de ladipogenèse, C/EBP et activent lexpression de PPAR, C/EBP etdautres gènes adipogéniques en se fixant sur leur élément de réponse (C/EBP Response Element).Les gènes caractéristiques des adipocytes matures sont quant à eux régulés par PPAR (après sonhétérodimérisation avec RXR) et par C/EBP-α.La surexpression des facteurs C/EBP et dans les préadipocytes augmente la différenciationadipocytaire. Par contre, des MEFs déficientes en C/EBP, ou C/EBP présentent un niveaude différenciation diminué par rapport aux souris sauvages (Feve, 2005). Ils sont aussiresponsables de larrêt du cycle cellulaire via la surexpression de p21 (un inhibiteur des CDKs(Cyclin Dependant Kinase) générant une diminution de la phosphorylation de la protéine durétinoblastome (protéine Rb). Cette hypo-phosphorylation de la protéine Rb stimule larrêt ducycle cellulaire.27
Page 1 and 2: Université Montpellier I UFR Méd
Page 3 and 4: Un grand merci à tous mes collabor
Page 5 and 6: TitleBreast cancer and tumoral micr
Page 7 and 8: Cancer du sein et micro-environneme
Page 9 and 10: C. PRESENTATION DU TRAVAIL DE THESE
Page 11 and 12: But de la thèseLa cathepsine-D (ca
Page 13 and 14: I. Le tissu adipeux1) Généralité
Page 15 and 16: (Adenosine triphosphate). Cette pro
Page 18 and 19: Cette synthèse de novo a lieu dans
Page 20 and 21: ABFigure 6 : Schéma de la oxydati
Page 22 and 23: d. Ladipocyte : une cellule sécré
Page 24 and 25: 3) Ladipogenèsea. Les différentes
Page 28 and 29: Lexpression de C/EBP est quant à e
Page 30 and 31: adipeux. Les analyses histologiques
Page 32 and 33: adipocyteFigure 10 : Schéma repré
Page 34 and 35: II. La cathepsine-D1) Synthèse, ma
Page 36 and 37: les cath-B et L, en une forme matur
Page 38 and 39: Il existe deux RM6P : le RM6P/IGFII
Page 40 and 41: 2) Fonctions de la cath-Da. Dans la
Page 42 and 43: . Dans les pathologiesEn plus de se
Page 44 and 45: c. Rôles et mécanismes daction da
Page 46 and 47: carcinome de prostate serait respon
Page 48 and 49: La cath-D joue donc un rôle import
Page 50 and 51: Une fois le marquage des peptides e
Page 52 and 53: Afin de réaliser ce projet, nous a
Page 54 and 55: III. Le récepteur LRP11) Organisat
Page 56 and 57: 2) Trafic intra-cellulaireComme le
Page 58 and 59: LRP1αLRP1Membrane associatedprotea
Page 60 and 61: Tableau 3 : Ligands connus du LRP1(
Page 62 and 63: I. Etude du rôle de la cathepsine
Page 64 and 65: Cathepsin-D, a key protease in brea
Page 66 and 67: IntroductionConsumption of meals ri
Page 68 and 69: (Fig. 1A, panel a). This differenti
Page 70 and 71: differentiated adipocyte (Fig. 4B).
Page 72 and 73: DiscussionOur results demonstrate t
Page 74 and 75: from normal and peri-al breast adip
Page 76 and 77:
mouse RS9 (sens 5CGGCCCGGGAGCTGTTGA
Page 78 and 79:
agreement of local ethic committee.
Page 80 and 81:
Statistical analysis. Results are e
Page 82 and 83:
Loncarek J, Freiss G, Vignon F and
Page 84 and 85:
Aa3000 *b4000*B8000**cath-D mRNA(ar
Page 86 and 87:
ABcath-D mRNA(ratio RS9)PPARg mRNA(
Page 88 and 89:
A D3 D7 D14D0BaD0 D3 D7 D14D0 D3 D7
Page 90 and 91:
AshLucshcath-DF442A C34 C37 A4 D10c
Page 92 and 93:
AF442-AC34C37A4D10BF442-AC34C37A4D1
Page 94 and 95:
II. Etude du rôle du LRP1 dans les
Page 96 and 97:
2) Article 2:LRP1 receptor controls
Page 98 and 99:
LRP1, Adipogenesis, Obesityrelative
Page 100 and 101:
LRP1, Adipogenesis, ObesityFigure 3
Page 102 and 103:
LRP1, Adipogenesis, ObesityFigure 5
Page 104 and 105:
LRP1, Adipogenesis, ObesitySome ins
Page 106 and 107:
LRP1, Adipogenesis, ObesityLipolysi
Page 108 and 109:
CONCLUSIONLa cathepsine D (cath-D)
Page 110 and 111:
la souris obèses. Enfin, linhibiti
Page 112 and 113:
carcinogénique sont encore mal con
Page 114 and 115:
Ce travail de thèse a étudié, po
Page 116 and 117:
REFERENCESAhima, R. S. (2006). Adip
Page 118 and 119:
implicates them as antigen presenti
Page 120 and 121:
Cataldo, A. M., Barnett, J. L., Ber
Page 122 and 123:
Folkman, J. (2003). Fundamental con
Page 124 and 125:
Hofmann, S. M., Zhou, L., Perez-Til
Page 126 and 127:
Langin, D. (2006a). Adipose tissue
Page 128 and 129:
Ludwig, T., Ovitt, C. E., Bauer, U.
Page 130 and 131:
Nirde, P., Derocq, D., Maynadier, M
Page 132 and 133:
Rozanov, D. V., Hahn-Dantona, E., S
Page 134 and 135:
Taleb, S., Cancello, R., Clement, K
Page 136 and 137:
Xiao, Y., Junfeng, H., Tianhong, L.
Page 138 and 139:
F. ANNEXE98
Page 140 and 141:
Cathepsin D is a new ligand for ext
Page 142 and 143:
INTRODUCTIONLysosomal aspartic prot
Page 144 and 145:
pcDNA3.1(+)Myc-tagged LRP1b into pc
Page 146 and 147:
(Protein refolding kit, Novagen) fo
Page 148 and 149:
anti-mouse-gold (Aurion). Sections
Page 150 and 151:
not secrete detectable levels of pr
Page 152 and 153:
using cath-D-/- MEF transfected wit
Page 154 and 155:
co-culture outgrowth assays with ca
Page 156 and 157:
REFERENCES1. Vignon, F., Capony, F.
Page 158 and 159:
steps in vivo: proliferation, angio
Page 160 and 161:
28. Laurent-Matha, V., Lucas, A., H
Page 162 and 163:
42. Zurhove, K., Nakajima, C., Herz
Page 164 and 165:
Figure 1. Cath-D interacts with the
Page 166 and 167:
Figure 2. Cath-D binds to residues
Page 168 and 169:
Figure 3. Cath-D interacts with LRP
Page 170 and 171:
Figure 5. Silencing LRP1 in cath-D
Page 172 and 173:
Figure 1. Cath-D interacts with the
Page 174 and 175:
Figure 6. LRP1 is the receptor medi
Page 176 and 177:
Beaujouin, Figure Sup. 2cath-D-/-ME
Page 178:
RésuméLaspartyl protéase catheps
show all

Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?