Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

I. Etude du rôle de la cathepsine D dans les adipocytes1) Introduction :La cathepsine-D (cath-D) est une aspartyl protéase lysosomale qui est surexprimée etfortement sécrétée par les cellules épithéliales cancéreuses mammaires. Cest un facteur demauvais pronostic dans le cancer du sein associé à un risque plus élevé de récidives. De plus,cette protéase stimule la croissance des cellules cancéreuses, la croissance invasive desfibroblastes et la formation des métastases.Les cellules cancéreuses interagissent de façon dynamique avec les cellules normales desdifférents types cellulaires présents dans le tissu de support environnant appelé microenvironnementtumoral. Le micro-environnement tumoral est composé de cellules stromaleset de matrice extra-cellulaire. Les cellules stromales jouent un rôle important dans laprogression du cancer, notamment via la sécrétion de certains facteurs tels des facteurs decroissance ou des protéases. Parmi les cellules présentes dans le micro-environnementtumoral, ladipocyte est probablement celui qui a été le moins bien étudié alors quilreprésente un des types cellulaires prédominants du micro-environnement de certains cancerscomme le cancer du sein. On sait aujourdhui que ladipocyte nest pas uniquement unecellule de réserve énergétique, mais quil sécrète de nombreuses molécules, appeléesadipokines, dont certaines hormones, des cytokines, des facteurs de croissance qui pourraientinfluencer le comportement des cellules tumorales. Ces dernières années, des études cliniquesont mis en évidence que lobésité est un facteur de risque majeur ainsi quun facteur demauvais pronostic pour de nombreux cancers, dont le cancer du sein chez la femmeménopausée. De façon intéressante, des travaux récents indiquent que les cystéinescathepsines modulent la biologie de ladipocyte et jouent un rôle important dans lobésité. Ace jour, le rôle de la cath-D adipocytaire demeure inexploré. Dans cette étude, nous avonsquantifié le taux dexpression de la cath-D chez lhomme et la souris obèse. Nous avonségalement analysé lexpression de la cath-D au cours de la différenciation des adipocytes dansdes modèles humain et murin. Finalement, afin de déterminer le rôle de cette protéase aucours de ladipogenèse, nous avons inhibé de façon stable son expression dans les préadipocytespar lutilisation de shRNA anti-cath-D et nous avons étudié les conséquences surlexpression des marqueurs de la différenciation adipocytaire, PPARg, aP2 et HSL et surlaccumulation des lipides pendant linduction de ladipogenèse.62