Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

c. Rôles et mécanismes daction dans le cancerDe nombreuses études sur le cancer du sein ont montré que la cath-D stimule laprolifération des cellules cancéreuses in vitro et la progression métastatique in vivo. La cath-Da été décrite comme étant mitogène pour les cellules de cancer du sein ou de prostate (Fusekand Vetvicka, 1994; Vetvicka et al., 1994; Vetvicka et al., 1998). La pro-cathD, purifiée àpartir des milieux de sécrétion de cellules cancéreuses mammaires MCF7 et MDA-MB-231,stimule leur prolifération (Vetvicka et al., 1999; Vignon et al., 1986). De plus, la cath-Dhumaine, surexprimée par transfection stable, augmente la prolifération cellulaire et lepotentiel métastatique de cellules tumorales de rat 3Y1-Ad12 chez la souris athymique(Garcia et al., 1990; Liaudet et al., 1995; Liaudet et al., 1994). Il a été montré que, dans lalignée cancéreuse mammaire humaine métastatique MDA-MB-231, linhibition delexpression endogène de la cath-D par des ARNs antisens (Glondu et al., 2002), desribozymes (Vashishta et al., 2007) et des shRNA (Ohri et al., 2007), inhibe la proliférationcellulaire in vitro, la croissance tumorale et le potentiel métastatique chez la souris athymiquein vivo. De façon intéressante, il a été rapporté que lexpression de NFkappaB2, qui joue unrôle important dans la tumorigenèse (Baldwin, 2001; Garg and Aggarwal, 2002; Takata et al.,2004), est diminuée dans ces cellules (Ohri et al., 2007).Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer leffet mitogène de la cath-D :1) la cath-D pourrait agir en tant que protéase. En effet, son activité catalytique intra-cellulairepourrait être impliquée dans linactivation de la sécrétion dinhibiteurs de croissance (Liaudetet al., 1995), telle la protéine heat shock cognate 70 (hsc70) (Nirde et al., 2009). Cetteprotéine appartient à la famille des hsp70, qui sont des protéines chaperone intracellulaires.De plus, son activité protéolytique extra-cellulaire pourrait intervenir dans lactivation defacteurs de croissance (Briozzo et al., 1991). On sait depuis longtemps que le pH extracellulairedes tumeurs est plus acide que celui des tissus normaux correspondants (Griffiths,1991). Toutefois, lactivation extra-cellulaire de la pro-cath-D na jamais pu être démontrée,suggérant quelle pourrait agir par un autre mécanisme.2) elle pourrait aussi agir par interaction avec dautres protéines. En effet, notre laboratoire amontré quun mutant catalytiquement inactif de la cath-D stimule toujours la prolifération descellules tumorales in vitro et in vivo, indiquant lexistence de mécanismes alternatifsindépendants de son activité protéolytique (Berchem et al., 2002; Glondu et al., 2001;Laurent-Matha et al., 2005). De plus, puisque la pro-cath-D sécrétée mime en partie lactionde la cath-D transfectée, il est envisageable que cette protéase agisse comme un ligand, en44