Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

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RésuméLaspartyl protéase cathepsine D, surexprimée et hyper-sécrétée par les cellulesépithéliales cancéreuses mammaires est un facteur de mauvais pronostic des cancers du sein etstimule la prolifération des cellules cancéreuses et la formation des métastases. Elle affecteégalement le micro-environnement tumoral en induisant la croissance invasive desfibroblastes. Les travaux de léquipe ont montré que le LDL-receptor related protein 1, LRP1,est le récepteur fibroblastique de la cathepsine D. LRP1 est fortement exprimé par lesadipocytes. Les études cliniques indiquent que lobésité est un facteur de risque dans denombreux cancers, dont le cancer du sein chez la femme ménopausée.Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la cathepsine D et du LRP1 dans les adipocytes,type cellulaire prédominant du micro-environnement tumoral mammaire. Nos résultatsindiquent une surexpression de la cathepsine D et du LRP1 dans le tissu adipeux humain etmurin obèse. De plus, lexpression de la cathepsine D est augmentée pendant ladifférenciation adipocytaire. Finalement, lextinction de lexpression de la cathepsine D et duLRP1 inhibe ladipogenèse indiquant leurs rôles clefs dans ce processus.Lensemble de ces résultats suggère que la cathepsine D et son récepteur LRP1 pourraient êtredes cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement de lobésité.Mots-clésAdipocytes, cancer du sein, cathepsine D, LRP1, micro-environnement tumoral, obésité.Laboratoire daccueilINSERM U896 cathepsines, autophagie et cancerInstitut de Recherche en Cancérologie de Montpellier208 rue des apothicaires34298 Montpellier France4
TitleBreast cancer and tumoral micro-environment : Role of the cathepsin-D protease and its LRP1receptor in adipocytes.SummaryThe aspartyl protease cathepsin D, overexpressed and hyper-secreted by epithelialbreast cancer cells is a poor prognosis factor in breast cancers and stimulates cancer cellgrowth and metastasis formation. It also affects the tumor microenvironment, inducing thefibroblasts invasive outgrowth. Our works have shown that the LDL receptor-related protein1,LRP1, is the fibroblastic receptor for cathepsin D. LRP1 is highly expressed in adipocytes.Clinical studies indicate that obesity is a risk factor in many cancers, including breast cancerin postmenopausal women.During this thesis, we studied the role of cathepsin D and LRP1 in adipocytes, which are theprominent cell type in the tumor microenvironment of breast cancers. Our results indicate thatcathepsin D and LRP1 are overexpressed in human and mouse obese adipose tissue.Furthermore, the expression of cathepsin D is increased during adipocyte differentiation.Finally, the inhibition of the cathepsin D and LRP1 expression inhibits adipogenesisindicating their key role in this process.All these results suggest that cathepsin D and its receptor LRP1 could be potential therapeutictargets in the treatment of obesity.5
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III. Le récepteur LRP11) Organisat
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2) Trafic intra-cellulaireComme le
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Cathepsin-D, a key protease in brea
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IntroductionConsumption of meals ri
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(Fig. 1A, panel a). This differenti
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DiscussionOur results demonstrate t
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mouse RS9 (sens 5CGGCCCGGGAGCTGTTGA
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Statistical analysis. Results are e
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Loncarek J, Freiss G, Vignon F and
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II. Etude du rôle du LRP1 dans les
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2) Article 2:LRP1 receptor controls
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CONCLUSIONLa cathepsine D (cath-D)
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la souris obèses. Enfin, linhibiti
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carcinogénique sont encore mal con
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Ce travail de thèse a étudié, po
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REFERENCESAhima, R. S. (2006). Adip
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implicates them as antigen presenti
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Cataldo, A. M., Barnett, J. L., Ber
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Folkman, J. (2003). Fundamental con
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Hofmann, S. M., Zhou, L., Perez-Til
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Langin, D. (2006a). Adipose tissue
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Ludwig, T., Ovitt, C. E., Bauer, U.
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Nirde, P., Derocq, D., Maynadier, M
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Rozanov, D. V., Hahn-Dantona, E., S
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Taleb, S., Cancello, R., Clement, K
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Xiao, Y., Junfeng, H., Tianhong, L.
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Cathepsin D is a new ligand for ext
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INTRODUCTIONLysosomal aspartic prot
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pcDNA3.1(+)Myc-tagged LRP1b into pc
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(Protein refolding kit, Novagen) fo
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not secrete detectable levels of pr
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using cath-D-/- MEF transfected wit
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REFERENCES1. Vignon, F., Capony, F.
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steps in vivo: proliferation, angio
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