Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

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2) Fonctions de la cath-Da. Dans la physiologieLa cath-D est une aspartyl protéase majeure des lysosomes et endosomes (Braulke et al.,1995). Cest une endo-protéinase clivant préférentiellement les liaisons peptidiques entre deuxacides aminés hydrophobes (e.g. -Phe-Phe-, -Leu-Tyr-, -Tyr-Leu-, and Phe-Tyr-) à pH acide(pH optimum 3,5 (Barrett, 1970)). Elle joue un rôle crucial dans le catabolisme intracellulairedes protéines dans les lysosomes. De nombreuses fonctions physiologiques de la cath-D ontété suggérées, basées sur sa capacité à cliver des protéines et des peptides (voir tableau 2).Ainsi il a été montré que la cath-D active des précurseurs de protéines biologiquement activescomme lhormone parathyroide (Diment et al., 1989) ou la prolactine (Piwnica et al., 2006;Piwnica et al., 2004) dans les compartiments pré-lysosomaux dans des cellules spécialisées.Dans les cellules spécialisées, elle participe à la maturation des antigènes (Baechle et al.,2006; Barrera et al., 2001; Mohamadzadeh et al., 2004; Zaidi et al., 2007) et à la dégradationdhormone comme linsuline ou le glucagon (Authier et al., 2002; Authier et al., 1995).Dans la mort cellulaire programmée de type I, ou apoptose, le rôle de la cath-D est en coursdétude et semble être complexe. En effet, la cath-D peut soit prévenir lapoptose comme celaa été décrit en condition physiologique avec les expériences utilisant les souris déficientes encath-D (Koike et al., 2003; Saftig et al., 1995), soit favoriser lapoptose induite par des agentscytotoxiques (Deiss et al., 1996; Emert-Sedlak et al., 2005) ou chimiothérapeutiques(Beaujouin et al., 2006).Par ailleurs, la génération de souris déficientes en cath-D a permis de montrer que la cath-Dnest pas indispensable au développement embryonnaire, mais est nécessaire au maintien delhoméostasie de certains tissus. Elle participe au renouvellement et au remodelage de certainsépithéliums comme le thymus et lintestin grêle. En effet, les souris déficientes en cath-Dmeurent quatre semaines (26 jours ±1) après leur naissance. On retrouve chez ces souris unenécrose intestinale massive, ainsi quune destruction importante des organes lymphoïdesentraînant une chute importante des lymphocytes B et T (Saftig et al., 1995). On retrouveégalement chez ces souris une atrophie rétinienne, qui fait que ces souris deviennent aveuglesdans les derniers jours de leur vie (Steinfeld et al., 2006).40
Tableau 2 : Tableau référençant les possibles fonctions et substrats biologiques de la cath-D(daprès Benes et al 2008)Le système nerveux central est également affecté, on note une neurodégénération dans lecerveau de ces souris. Dans les neurones de ces souris, on retrouve une accumulation dans leslysosomes dun matériel autofluorescent, la lipofuscine céroide. Ce phénotype est retrouvénaturellement chez des animaux (mouton, bulldog américain) ayant une mutation du gène dela cath-D (Awano et al., 2006; Tyynela et al., 2000).Chez lhomme, la maladie de Batten (ou neuronal ceroid lipofuscinosis NCL) présente lesmêmes caractéristiques. Des études ont montré que des patients atteints de cette pathologieprésentent une mutation du gène de la cath-D (Kuronen et al., 2009; Siintola et al., 2006;Steinfeld et al., 2006).Des travaux récents suggèrent que la cath-D joue un rôle dans le transport intracellulaire ducholestérol et des sphingolipides ainsi que dans la régulation du flux lipidique contrôlé par laprotéine ABCA-1 (ATP-binding cassette protein A1) (Haidar et al., 2006; Mutka et al., 2009).41
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Cathepsin D is a new ligand for ext
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INTRODUCTIONLysosomal aspartic prot
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RésuméLaspartyl protéase catheps
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