Cancer du sein et micro-environnement tumoral: rôle de la protéase ...

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Lexpression de C/EBP est quant à elle plus tardive et survient après lexpression de PPAR(Figure 9). C/EBP est fortement exprimé dans les adipocytes matures où il joue un rôlecrucial dans la prise de glucose dépendant de linsuline (Wu et al., 1999). Il a été décrit quedes MEFs déficientes en C/EBP sont incapables de se différencier en adipocyte, mais que cedéfaut est compensé en sur-exprimant PPAR2 (Wu et al., 1999). En revanche, lasurexpression de C/EBP dans des MEFs déficientes en PPAR ne permet pas de rétablir leprocessus adipogénique (Rosen et al., 2002). Lensemble de ces travaux montre que PPAR2est le régulateur clé de ladipogenèse et que C/EBP permet de maintenir le taux élevé dePPAR2.En conclusion, il est important de souligner que PPAR et les C/EBPs sont les facteurs detranscription essentiels à la différenciation adipocytaire et quils agissent de concert afin degénérer ladipocyte mature (Feve, 2005). Le mécanisme moléculaire précis par lequel ilscoopèrent reste encore à être élucidé (Lefterova and Lazar, 2009).c. Rôle des protéases dans ladipogenèseDes travaux réalisés au cours des 10 dernières années montrent limplication decertaines protéases dans le processus adipogénique. Leur action se ferait en grande partie viale remodelage de la matrice extra-cellulaire (MEC). En effet, au cours de la différenciationadipocytaire, on observe un profond changement des composés de la MEC, et ce remodelageest indispensable à la suite du processus adipogénique. Lexpression de certains composéscomme la fibronectine, lintégrine , le collagène de type I et III est régulée négativementalors que dautres sont surexprimés comme le collagène de type IV ou lentactine (nidogène)(Lilla et al., 2002; Smas and Sul, 1995). On sait aujourdhui que ces composants jouent unrôle crucial dans ce processus puisque lorsque des préadipocytes sont cultivés sur une matricede fibronectine, ils sont incapables de se différencier, suggérant que la fibronectine pourraitréguler lexpression de certains gènes ou de certaines enzymes lipogéniques (Spiegelman andGinty, 1983). Elle pourrait également interférer avec les protéines du cytosquelette empêchantles changements morphologiques nécessaires à lexpression de nouveaux gènes. Il a été décritque les MMPs et plus particulièrement les MMP2 et 9 sont impliquées dans le processus dedifférenciation adipocytaire. En effet, lorsque les préadipocytes sont traités à laidedinhibiteurs des MMPs ou danticorps neutralisants anti-MMP2 et 9, on observe une fortediminution de la différenciation adipocytaire (Bouloumie et al., 2001; Chavey et al., 2003;Croissandeau et al., 2002). Ceci se traduit par une absence dinduction de marqueurs de ladifférenciation adipocytaire (PPAR et adipsine), une baisse de laccumulation des28
triglycérides dans les cellules, ainsi quune absence de dégradation du réseau de fibronectine(Croissandeau et al., 2002). De plus, des cultures primaires de préadipocytes humains traitéespar un inhibiteur des MMP-2 et MMP-9 (Batimastat) présentent une très forte diminution dela différenciation adipocytaire (Bourlier et al., 2005).Il a également été décrit que des souris traitées par du galardin, un inhibiteur à large spectredes MMPs, et soumises à un régime hyper-lipidique, présentent des dépôts graisseuxgonadiques et sous-cutanés significativement diminués par rapport au groupe non traité(Lijnen et al., 2002). Il semblerait que la croissance et le développement du tissu adipeuxsoient limités par la formation dune matrice de collagène entourant les cellules, suggérant unrôle fonctionnel pour les MMPs dans le développement du tissu adipeux.Plus récemment, des travaux sur les cystéines cathepsines K (cath-K) (Funicello et al., 2007;Han et al., 2009a; Xiao et al., 2006; Yang et al., 2008), L (cath-L) (Yang et al., 2007) et S(cath-S) (Taleb et al., 2006) mettent en exergue leur implication dans ladipogenèse.Lutilisation dinhibiteurs spécifiques de ces protéases suggère également que leur action seferait via le remodelage de la matrice extracellulaire, plus précisément via la dégradation duréseau de fibronectine (Taleb et al., 2006; Yang et al., 2008; Yang et al., 2007). Les travauxplus récents de Han et al. suggèrent que la cath-K pourrait aussi réguler la différenciation desadipocytes en dégradant le collagène de type I (Han et al., 2009a).De plus, des études in vivo utilisant des souris déficientes en cath-L ou en cath-K ont montréque ces souris deviennent partiellement résistantes à lobésité induite par un régime hyperlipidiqueen comparaison avec le groupe de souris sauvages, soulignant le rôle potentiel de cesprotéases dans le contrôle de laccumulation du tissu adipeux (Funicello et al., 2007; Yang etal., 2007).Pour finir, la cath-S a récemment été identifiée comme étant un nouveau bio-marqueur sécrétépar le tissu adipeux (Taleb et al., 2006). Lexpression de son ARN messager dans le tissuadipeux sous-cutané ainsi que ses taux circulants sont positivement corrélés avec lindice demasse corporel (IMC), faisant de cette protéine un nouveau marqueur potentiel de lobésité.De façon paradoxale, il a été décrit que la MMP11 (stromélysine3) est puissant régulateurnégatif de ladipogenèse (Andarawewa et al., 2005). Ces travaux réalisés dans le cadre duneétude sur le cancer du sein, suggèrent que les cellules cancéreuses induisent la sécrétion destromélysine3 par les adipocytes situés au niveau du front invasif des tumeurs, ce qui enretour entraînerait une « dédifférenciation » de ces adipocytes, aboutissant à laccumulationdune population de fibroblastes péri-tumoraux particuliers. De façon intéressante, les sourisdéficientes en stromélysine3 présentent un poids corporel plus élevé ainsi quun excès de tissu29
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CONCLUSIONLa cathepsine D (cath-D)
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Cathepsin D is a new ligand for ext
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INTRODUCTIONLysosomal aspartic prot
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