(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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갖는 사이토킨이다.
인터류킨-1 상과(superfamily): IL-1 상과의 본래 구성원은 IL-1α, IL-1β 및 IL-1 수용체 길항제(IL-1RA)이
다. IL-1α 및 IL-1β는 감염에 대한 면역 방어에 관련된 염증촉진성(pro-inflammatory) 사이토킨이다. IL-
1Rα는 IL-1α 및 IL-1β와 수용체 결합에 대해 경쟁하는 분자로서, 이들의 면역 활성화에서의 역할을
차단한다. 최근에는 IL-18[참조: Dinarello (1994) FASEB J. 8(15): 1314-3225; Huising et. al., (2004)
Dev. Comp. Immunol. 28(5): 395-413] 및 IL-1α, IL-1β 또는 IL-1RA와 구조적 상동성을 갖는 6개 이상의 유
전자를 비롯한 다른 분자들이 IL-1 상과에 추가되었다. 후자의 6개의 구성원들은 IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8,
IL1F9 및 IL1F10이라 명명된다. 따라서, IL-1α, IL-1β 및 IL-1RA는 각각 IL-1F1, IL-1F2 및 IL-1F3으로 재
명명되었다[참조: Sims et al., (2001) Trends Immunol. 22(10): 536-537; Dunn et al.,(2001) Trends
Immunol. 22(10): 533-536]. IL-1 계열의 또 다른 추정상의 구성원으로서, 최근에 IL-33 또는 IL-1F11로 불리
는 구성원이 기술되었지만, 이들 명칭은 HGNC 유전자 계열 명명 데이터베이스에 공식적으로 인정되지 못했다.
IL-1α와 IL-1β 모두는 대식세포, 단핵구 및 수지상 세포에 의해 생산된다. 이들은 감염에 대한 신체의 염증
반응에서 중요한 부분을 구성한다. 이들 사이토킨들은 내피 세포 상에서 부착 인자의 발현을 증가시켜 병원체
와 싸우는 세포인 백혈구를 감염 부위로 이주시킬 수 있게 하고, 시상하부의 열조절 중심을 재설정하여 열로서
발현되는 체온을 증가시킨다. 따라서, IL-1은 내인성 발열원이라 불린다. 체온 증가는 감염과 싸우는 신체의
면역계를 돕는다. IL-1은 또한 조혈작용의 조절에도 중요하다. IL-1α는 각종 면역 반응, 염증 과정 및 조혈
작용에 관련된 다면발현성 사이토킨이다. IL-1α는 활성화된 대식세포에 의해 생산되고, IL-2 방출, B 세포 성
숙 및 증식, 및 섬유아세포 성장 인자 활성을 유도하여 흉선세포 증식을 자극한다. IL-1α 단백질은 염증 반응
에 관련되며, 내인성 발열원으로 확인되어 있고, 활막 세포로부터 프로스타글란딘 및 콜라게나제의 방출을 자극
하는 것으로 보고되어 있다. 이것은 전단백질로서 생산되며, 이러한 전단백질은 칼파인에 의해 단백분해적으로
가공(processing)되어 아직 충분한 연구가 되어 있지 않은 기전으로 방출된다. 이러한 유전자와 8개의 다른 인
터류킨-1 계열 유전자는 염색체 2 상에서 사이토킨 유전자군을 형성한다. IL-1α 및 이의 질환 유발 효과는 문
헌[참조: Ibelgaufts, Lexikon Zytokine(Cytokine Dictionary), Medikon Verlag, Munich 1992] 및 여기에 인
용된 문헌에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 예를 들어, 문헌[참조: Oppenheim et al., (1986) Immunol.
Today 7: 45-56; Durum et al., (1985) Ann. Rev. Immunol. 3: 263-287; 및 Synnons et al., (1989)
Lymphokine Res. 8: 365-372]에는 IL-1α의 바람직하지 않은 효과에 대해 언급되어 있다. IL-1α는 본래 연골
재흡수를 증가시키는 효과로 인하여 "카타볼린(catabolin)"이라 불렸고, 활막 세포에서 콜라게나제 및 프로스타
글란딘에 미치는 자극 효과로 인해 "단핵구 세포 인자"(MCF)로도 불렸으며, 급성기 반응에 대해 자극 효과를 갖
는 "백혈구 내인성 인자"(LEM)로도 불렸다. 또한, IL-1α는 많은 여러 세포들, 예를 들면, 단핵구, 대식세포,
섬유아세포, 내피 세포 및 림프구에 의해 합성될 수 있고, 많은 세포들이 IL-1α에 대한 특이적 수용체를 보유
하기 때문에, 광범위한 생물학적 활성 스펙트럼을 보유한다. 따라서, IL-1α는 각종 장애 및 장애의 증상에서
유발인자로서 중심 위치를 차지하고 있다. 이러한 장애들은 종종 약간 치료하거나 치료할 수 없는 주로 중증
장애이다. 이러한 유전자들의 다형성은 류마티스성 관절염 및 알츠하이머병과 연관이 있는 것으로 제안되었다.
일반적으로, IL-1은 다수의 사람 질환, 예를 들면, 관절염, 폐 섬유증, 중추 신경계 질환, 진성당뇨병 및 특정
심혈관 질환에 연관되어 있다.
공개특허 10-2012-0104542
또한, 말초 조직에서의 IL-1β 생산은 열 관련 통각과민(통증에 대한 감수성 증가)과도 연관이 있다[참조:
Morgan et al., (2004) Brain Res. 1022(1-2): 96-100]. 통상, 이러한 2가지 형태의 IL-1은 동일한 세포 수용
체에 결합한다. 이 수용체는 다른 특정 수용체와 대부분 공유하는 경로를 통해 세포내 신호를 전달하는 2개의
서브유닛으로 구성되며, 이들 서브유닛은 관련되어 있지만 동일하지는 않다. 이들은 선천 면역 수용체의 Toll
계열 및 IL-18에 대한 수용체를 포함한다. 또한, IL-1α 및 IL-1β는 생물학적 성질이 유사한데, 그 예로는 열
유도, 서파수면 및 호중구증가, T 림프구 및 B 림프구 활성화, 섬유아세포 증식, 특정 세포에 대한 세포독성,
콜라게나제 유도, 간의 급성기 단백질 합성, 및 콜로니 자극 인자 및 콜라겐의 생산 증가를 포함한다.
뚜렷한 2가지 형태의 IL-1을 암호화하는 cDNA는 분리 및 발현되었고; 이러한 cDNA는 IL-1β[참조: Auron et
al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:7909] 및 IL-1α[참조: Lomedico et al., (1984) Nature
312:458]라는 2가지의 상이한 유전자 산물을 나타낸다. IL-1β는 mRNA 및 단백질 수준 모두에서 사람 단핵구에
의해 생산되는 주요 형태이다. 2가지 형태의 사람 IL-1은 26%의 아미노산 상동성만을 공유한다. 이들의 뚜렷
한 폴리펩타이드 서열에도 불구하고, 2가지 형태의 IL-1은 아미노산 상동성이 IL-1 분자의 독특한 영역에 국한
된다는 점에서 구조적 유사성이 있다[참조: Auron et al., (1985) J. Mol. Cell Immunol. 2:169].
IL-1α 및 IL-1β는 전구체 펩타이드로서 생산된다. 환언하면, 이들은 긴 단백질로서 생산되고, 그 다음 가공
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