(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A) - Questel

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적으로 전부 포함하며, 여기서, CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 비-사람 면역글로불린(즉, 공여체 항
체)의 것에 상응하며, 골격 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 사람 면역글로불린 공통 서열의 것이다. 한
양태에서, 사람화된 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 사람 면역글로불린 불
변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 일부 양태에서, 사람화된 항체는 적어도 중쇄의 가변 도메인뿐만 아니라
경쇄를 모두 포함한다. 또한, 상기 항체는 중쇄의 CH1, 경첩, CH2, CH3 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 일부
양태에서, 사람화된 항체는 사람화된 경쇄만을 포함한다. 일부 양태에서, 사람화된 항체는 사람화된 중쇄만을
포함한다. 특정 양태에서, 사람화된 항체는 경쇄의 사람화된 가변 도메인 및/또는 사람화된 중쇄만을
포함한다.
사람화된 항체는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함한 면역글로불린의 임의의 클래스와, IgG1, IgG2, IgG3 및
IgG4를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 이소형 중에서 선택될 수 있다. 사람화된 항체는 1개 이상의 클
래스 또는 이소형으로부터 유래하는 서열을 포함할 수 있으며, 특정 불변 도메인은 당업계에 익히 공지된 기술
을 사용하여 바람직한 효과기(effector) 기능을 최적화하도록 선택될 수 있다.
사람화된 항체의 골격 및 CDR 영역은 모 서열에 정확하게 상응할 필요는 없으며, 예를 들면, 공여체 항체 CDR
또는 공통 골격은 1개 이상의 아미노산 잔기의 치환, 삽입 및/또는 결실에 의해 돌연변이되어, 그 부위에서의
CDR 또는 골격 잔기는 공여체 항체 또는 공통 골격에 상응하지 않을 수 있다. 그러나, 한 양태에서, 이러한 돌
연변이는 광범위한 것이 아니다. 일반적으로, 사람화된 항체 잔기의 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 및 95% 이
상은 모 FR 및 CDR 서열에 상응할 것이다. "공통 골격"이란 용어는 공통 면역글로불린 서열 내의 골격 영역을
의미한다. "공통 면역글로불린 서열"이란 용어는 관련된 면역글로불린 서열 계열 중에서 가장 빈번하게 나타나
는 아미노산(또는 뉴클레오타이드)으로부터 형성된 서열을 의미한다[예를 들어, 참조: Winnaker (1987) From
Genes to Clones(Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany]. 따라서, "공통 면역글로불린 서열"은 "공통 가
변 도메인" 및/또는 "공통 불변 도메인"을 포함할 수 있다. "공통 가변 도메인"은 하나 이상의 "공통 골격 영
역" 및/또는 하나 이상의 "공통 CDR"을 포함할 수 있다. 면역글로불린 계열 중에서, 공통 서열에서 각각의 위
치는 계열에서 상기 위치에서 가장 빈번하게 일어나는 아미노산이 차지한다. 2개의 아미노산이 동일한 빈도로
일어난다면, 둘 중 어느 하나가 공통 서열에 포함될 수 있다.
"버니어" 구역이란 용어는 문헌[참조: Foote and Winter, (1992), J. Mol. Biol. 224: 487-499]에 기술된 바와
같이 CDR 구조를 조정하고 항원에 대한 적합도를 미세조정할 수 있는 골격 잔기의 서브세트를 의미한다. 버니
어 구역 잔기는 CDR의 기반 층을 형성하고 CDR의 구조 및 항체의 친화성에 영향을 미칠 수 있다.
"다가 결합 단백질"이란 용어는 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질을 나타내기 위해 본 명세서
에 사용되고 있다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 보유하도록 조작되며, 일반적으로 자연
발생 항체가 아니다. "다중 특이적 결합 단백질"이란 용어는 2개 이상의 관련 또는 비관련 표적에 결합할 수
있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는
결합 단백질이며, 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD 결합 단백질은 단일 특이적, 즉 1개의 항원에
결합할 수 있거나 다중 특이적, 즉 2개 이상의 항원에 결합할 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드와 2개의
경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD-Ig 분자로서 언급된다. DVD-Ig 분자의 절반은 각
각 중쇄 DVD-Ig 폴리펩타이드, 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위
는 항원 결합 부위마다 항원 결합에 연관된 총 6개의 CDR을 갖는 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인을 포함
한다. DVD 결합 단백질 및 DVD 결합 단백질의 제조 방법은 미국 특허 공보 제7,612,181호에 개시되어 있으며,
이는 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 한 양태는 사람 IL-1β에 결합할 수 있는 결합 단백질을 포함하는 DVD 결합 단백질에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, DVD 결합 단백질은 IL-1β 및 제2 표적에 결합할 수 있다. 한 양태에서, DVD 결합 단백질은
IL-1α 및 IL-1β에 결합할 수 있다.
"중화하는"이란 용어는 결합 단백질이 사이토킨에 특이적으로 결합할 때 사이토킨의 생물학적 활성의 중화를 의
미한다. 한 양태에서, 중화 결합 단백질은 hIL-1β에 대한 결합이 hIL-1β의 생물학적 활성을 억제하는 중화
항체이다. 바람직하게는, 중화 결합 단백질은 hIL-1β에 결합하여 hIL-1β의 생물학적 활성을 약 20% 이상, 약
40% 이상, 약 60% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 100% 이상 감소시킨다.
중화 결합 단백질에 의한 hIL-1β의 생물학적 활성의 억제는 당업계에 익히 공지된 hIL-1β 생물학적 활성의 하
나 이상의 지표인자를 측정하여 평가할 수 있다.
공개특허 10-2012-0104542
"에피토프"란 용어는 면역글로불린 또는 T 세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 폴리펩타이드 결정
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