permeação cutânea in vitro como ferramenta auxiliar para o estudo ...

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verificação da recristalização devido ao uso de solventes de uso rotineiro na indústria farmacêutica, foram evidenciadas por técnicas termoanalíticas como a calorimetria diferencial exploratória (DSC), por difração de raios X. espectroscopia por Infravermelho e por CLAE (VISERAS; SALEM; RODRIGUEZ- GALAM, 1995). Os resultados destas mostraram mudanças nos eventos térmicos de temperatura e no comportamento das raias das diferentes recristalizações frente as análise de DSC e difração de raios X. A espectroscopia por Infravermelho indicou não haver mudanças na estrutura química do cetoconazol. A CLAE mostrou decréscimo na solubilidade e nenhuma degradação foi relatada (VISERAS; SALEM; RODRIGUEZ-GALAM, 1995). 3.6.3 Farmacodinâmica e Farmacocinética O cetoconazol é um antifúngico de amplo espectro com ação sistêmica e tópica, antiadrenal e antineoplásico. É fungistático, mas dependendo da concentração pode ser fungicida (KOROLKOVAS, 1998). Tem atividade in vitro contra a maioria dos dermatófitos como Blastomices dermatitidis, Candida sp, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Phialofora sp, Trichophyton sp, Epidermophyton sp e Microsporum sp. È ativo também contra Pityrosporum orbiculare (antigamente com o nome de Malassezia furfur) e Cryptococcus neoformans (FUCHS; WANNAMACHER, 1998, ZECEVIC; TOSKIC-RADOJICIC, 1993). O cetoconazol possui uma farmacocinética reportada como bifásica, com um respectivamente t½ (tempo de meia-vida) inicial de 2 horas e um t½ terminal de 8 horas. Em humanos a dose oral usual (1-6 meses) é 200 mg. O t½ médio de eliminação relatado é 3,3 h, sendo apenas 0,22% do fármaco excretado na urina de forma inalterada, sugerindo um quase completo metabolismo. É relatado ainda que o cetoconazol possa ser retido e acumulado principalmente nas camadas da pele e ser seguro clinicamente 50
(FUCHS; WANNMACHER, 1998, REYNOLDS, 1989, RICHARDSON; GANGOLLI, 1994). 3.6.4 Determinação Analítica do Cetoconazol em Preparações Farmacêuticas A literatura oficial (UNITED STATES PHARMACOPOEIA, 2006), descreve métodos analíticos para a determinação quantitativa do cetoconazol em comprimidos e suspensões orais, mas nenhum método validado foi encontrado para a determinação em formas farmacêuticas emulsionadas (KEDOR-HACKMANN et al., 2006). Alguns dos métodos analíticos recomendados pela literatura científica para a determinação quantitativa do cetoconazol em formas farmacêuticas e materiais biológicos são: espectrofotometria na luz visível e espectrofotometria no ultravioleta (UV) (KEDOR-HACKMANN; NERY; SANTORO, 1994), espectrofluorometria (PASCUCCI; BENNETT; NARANG, 1983); cromatografia em camada delgada (ROYCHOWDTHURY; DAS, 1996), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com vários sistemas de detecção tal como UV (ABDEL-MOETY et al. 2002, VELIKINAC et al. 2004), com arranjo de diodos, detecção eletroquímica, técnicas voltamétricas e polarigráficas (KEDOR-HACKMANN et al., 2006). A técnica por CLAE desenvolvida por (PASCUCCI; BENNETT; NARANG, 1983), se mostrou sensível, rápida e reprodutível, oferecendo vantagens sobre os métodos microbiológicos. A detecção fluorométrica oferece um aumento na sensibilidade, quando da quantificação do cetoconazol em fluídos biológicos por CLAE. Para a determinação de alguns antifúngicos derivados dos azóis como clotrimazol, cetoconazol e fluconazol em suas formas puras e em formulações farmacêuticas, o método por CLAE, tem sido aplicado com sucesso como um método indicador da estabilidade (PIETRA et al., 1992, ROYCHOWDTHURY; DAS, 1996). A determinação quantitativa do cetoconazol em preparações farmacêuticas comerciais (comprimidos e cremes) foi realizada por técnicas 51
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