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PESQUISA Hidrolisado enzimático para dietoterapia de Fenilcetonúricos Estratégia de Produção e Avaliação Marise Fonseca dos Santos, MSc Professora Assistente Campus Palotina da UFPR marise@ufpr.br Ana Lúcia Coutinho Santos Neto Professora Assistente do Departamento de Bioquímica do Instituto de Química da UFRJ Ana Maria de Hollanda e Vasconcelos, Dra. Professora Adjunta da UFRJ - Instituto de Química Departamento de Bioquímica anmaria@iq.ufrj.br Hiperfenilalaninemias e suas características A Fenilalanina (Phe) é um aminoácido essencial à alimentação humana (Knox, 1972). Os distúrbios na sua hidroxilação constituem um grupo de erros inatos do metabolismo denominado hiperfenilalaninemias. As hiperfenilalaninemias podem ser divididas em três grandes grupos: o 1 O está relacionado à deficiência na atividade da enzima Fenilalanina Hidroxilase (PAH), que catalisa a 1a etapa da catabolização de Phe, isto é, sua conversão a tirosina (Tyr) (Figura 1). Esta enzima tem como substratos, além de Phe, o Oxigênio e como co-fator tetrahidropterina (BH4) (Figura 1). Este primeiro grupo é subdividido em três sub-grupos em função do nível de atividade de PAH presente. A Fenilcetonúria Clássica (PKU), primeira hiperfenilalaninemia identificada e caracterizada como uma doença transmitida geneticamente, pertence a este grupo, sendo uma disfunção relacionada com mutações no cromossoma 12 (locus PAH) que acarretam ausência total da atividade da enzima (PAH) ou residual de até 5%; associada com altas concentrações plasmáticas de Phe (≥ 1.200 µmol/L) (Mira & Marquez, 2000). O2 O e3 O grupo estão relacionados à deficiência na atividade das enzimas que catalisam a regeneração e a biossíntese do co-fator, respectivamente. Conhecida com PKU atípica ou hiperfenilalaninemia não fenilcetonúrica (Mira & Marquez, 2000). O alto nível plasmático de Phe causa a inibição do transporte de Tyr e Triptofano (Trp) para o cérebro e inibe a atividade das enzimas Tirosina e Triptofano Hidroxilases, diminuindo a síntese de neurotransmissores no sistema nervoso central e periférico. A Phe pode ser convertida em outros derivados, a partir da reação de transaminação, levando à formação do ácido fenilpirúvico (Figura 2), metabólito presente na urina poucas semanas após o nascimento nos casos de fenilcetonúricos. Transcrito de Thomas M. Devlin, em Textbook of Biochemistry with clinical correlations, Copyright © 1997 Wiley-Liss, Inc. Figura 1: Esquema de reação da conversão de Phe em Tyr por ação da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), coenzima tetrahidropterina (ou tetrahidrofolato) e co-substrato O 2 152 <strong>Biotecnologia</strong> Ciência & Desenvolvimento - nº 29
Figura 2: Principais Caminhos de Catabolização de Fenilalanina Transcrito de Scriver C.H., Kaufman S., Woo S.L.C. em The Metabolic Basis of Inherited Disease, pág.499, Mc Graw-Hill A alteração da homeostase metabólica traz sérias conseqüências neurológicas. De forma geral, observa-se um bloqueio no desenvolvimento do sistema nervoso central (Ionasescu & Zellweger, 1983). Além disso, a doença é acompanhada por diversos tipos de manifestações clínicas, convulsões e outros distúrbios neurológicos e menor pigmentação da pele e cabelos (Scriver et al.; 1989). Dietoterapia A PKU é um erro inato do metabolismo dos mais freqüentes. Sua incidência mundial é, em média, um caso para 10.000 recém nascidos, podendo atingir, em certos grupos étnicos, uma criança em cada 4400 nascimentos (Mira & Marquez, 2000). Foi o primeiro erro genético tratado eficientemente por dietoterapia. O tratamento dietoterápico evita o retardo cerebral, se introduzido até o 3 O mês de vida do recémnascido (Smith, 1985 e Trefz et al., 1993), e previne o estabelecimento do retardo em fetos de mães portadoras de hiperfenilalaninemias (Theile et al., 1989 e Hashishe, 1992). Se a introdução da dietoterapia for tardia, observa-se apenas a melhoria de alguns dos sintomas Figura 3: Etapas Seqüenciais para a Obtenção de Hidrolisado Enzimático (Bickel et al., 1953; Koch et al., 1967 e Weglage et al., 1993). Este tipo de tratamento foi proposto por Bickel e colaboradores que relataram a utilização de hidrolisado ácido de caseína com baixo teor de Phe como dietoterapia para os portadores desta doença (Bickel et al., 1953). Esta dieta permitiu não só a diminuição da concentração de Phe plasmática, como também a melhoria de distúrbios comportamentais que ocorrem em alguns pacientes. Considerando a facilidade de diagnóstico, programas de rastreamento neonatal são recomendados porque possibilitam a detecção precoce da doença e seu tratamento imediato, prevenindo a lesão cerebral (Rylance, 1989; Slijper et al., 1989; Berry et al., 1967 e Smith & Wolff, 1974). A metodologia para rastreamento em grande escala foi desenvolvida e aperfeiçoada (Guthrie & Susi, 1963 e Efron et al., 1964), possibilitando que, atualmente no Brasil, o “teste do pezinho” seja obrigatório para a prevenção da fenilcetonúria e de outras aminoacidopatias (Scriver et al., 1964). A dieta é restritiva apenas em relação a Phe, não afetando outros aminoácidos, especialmente os essenciais. Hoje, aceita-se que os níveis plasmáticos de Phe sejam mantidos entre 2a10mg/dL (Berry et al., 1967; Caballero, 1985 e Gerdes et al., 1990). No início da implantação dos programas de tratamento, os níveis aceitáveis <strong>Biotecnologia</strong> Ciência & Desenvolvimento - nº 29 153
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