Untersuchungen zur Struktur und biologischen Aktivität von ...

EINLEITUNG
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Bisher sind die Mannosyltransferasen in diesem Biosyntheseweg nicht identifiziert.
Sicher ist, dass Mykobakterien mindestens zwei dieser Enzyme besitzen, nämlich eines,
das C 50 -Man als Substrat verwendet, und ein weiteres, welches GDP-Man als Donor
nutzt.
Das Arabinan des LAM wird durch den Transfer einzelner furanosidischer Arabinosen
durch β-D-Arabinofuranosyl-phosphodecaprenol (DPA) auf entweder lineares oder
bereits verzweigtes Lipomannan synthetisiert.
Auf welche Weise die terminalen Mannose-Oligosaccharide oder Inositolphosphate auf
das LAM übertragen werden, ist bislang nicht geklärt. Da es sich bei den endständigen
Mannose-Resten um α-(12)-Bindungen wie im Mannan der Kernstruktur handelt,
wird angenommen, dass auch hier eine Mannosyltransferase als Substrat GDP-Man
verwendet [180].
1.2.3 Funktion mykobakterieller Zellwand-Polysaccharide
Mykobakterien können im Gegensatz zu den meisten anderen Mikroorganismen in
humanen gewebsständigen Makrophagen überleben und sich sogar in ihnen replizieren
[42], anstatt von ihnen zerstört zu werden (siehe 1.1.2.1.1). Diese Tatsache wird zum
größten Teil auf die einzigartige und komplexe Struktur der Zellhülle zurückgeführt
[270] (siehe 1.2.1).
Einerseits, so wird angenommen, schützt die Zellwand den Erreger vor intrazellulärer
Degradation durch den Makrophagen. Andererseits scheint die Zellwand eine
bedeutende Rolle während der ersten Schritte der Infektion zu spielen, indem Zellwand-
Komponenten mit Rezeptoren der Wirtszellen interagieren [271]. Ferner stellt die
mykobakterielle Zellhülle eine äußerst undurchlässige Barriere für Antibiotika dar
[272]. Für Bakteriostatika, die die Biosynthese bestimmter Strukturen inhibieren und
somit nur in wachsenden Zellen wirken, ist dies weniger der Fall, aber Bakteriozide
müssen durch die gesamte extrem komplexe Zellhülle in das Zellinnere penetrieren, um
in den Replikationsmechanismus einzugreifen. Dabei werden an diese Antituberkulostatika
hinsichtlich ihrer strukturellen und physiko-chemischen Eigenschaften hohe
Anforderungen gestellt. Sie dürfen nicht zu groß sein, sie müssen hydrophil genug sein,
um die Kapsel mit ihren Polysacchariden durchdringen, und sie müssen lipophil genug
sein, um die extrem dicke Schicht aus Mykolsäuren zu passieren. Abgesehen davon ist
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