Untersuchungen zur Struktur und biologischen Aktivität von ...
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EINLEITUNG<br />
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hingegen vermehrt cis-Doppelbindungen oder cis-Cyclopropyl-Guppen in ihren<br />
Mykolsäuren [279].<br />
Ferner können Antibiotika, die nur im Zellinneren wirken - wie Rifampicin, das die<br />
RNA-Polymerase hemmt [280] - durch diese Permeabilitätsbarriere lediglich eingeschränkt<br />
ihren Wirkort erreichen. Sie können die Mykolsäureschicht nicht oder nur<br />
sehr verzögert durchdringen <strong>und</strong> so die Erreger nur zu einem geringen Teil abtöten<br />
[180].<br />
Verbindungen, die in der Lage sind, die Biosynthese <strong>von</strong> Zellwand-Molekülen zu<br />
inhibieren, gelten generell als antimykobakteriell wirksame Agenzien <strong>und</strong> können mit<br />
lipophilen Substanzen synergistische Effekte zeigen. So werden zum Beispiel in einer<br />
klassischen Kombinationstherapie Ethambutol oder Isoniazid als Inhibitoren der<br />
Arabinan-Biosynthese zusammen mit Rifampicin verabreicht, das folglich durch die<br />
defekte Zellwand effektiver in das Zellinnere gelangen kann [281;282;283].<br />
1.2.3.2 Die Rolle des Lipoarabinomannans im Krankheitsverlauf<br />
Als eines der mykobakteriellen Hauptantigene gilt derzeit das LAM (siehe 1.2.1.3). Es<br />
wird angenommen, dass es für die klinische Manifestation der Tuberkulose mit<br />
verantwortlich ist. Es wirkt während des Krankheitsverlaufes durch folgende Effekte<br />
vielseitig immunmodulatorisch: Inhibition <strong>von</strong> T-Zell- <strong>und</strong> Makrophagenaktivierung<br />
[284], Induktion <strong>von</strong> Zytokinen [285;286;287], Neutralisation zytotoxischer Sauerstoffradikale<br />
[288], Inhibition <strong>von</strong> Kinaseaktivitäten, Erhöhung der Tyrosin-Dephosphorylierung<br />
[289] <strong>und</strong> Expression <strong>von</strong> Kollagenasen, die <strong>zur</strong> Zerstörung <strong>von</strong> extrazellulärer<br />
Lungenmatrix führen [290].<br />
Die strukturellen Eigenschaften des LAM, die für diese Effekte verantwortlich sind,<br />
sind bislang nicht vollständig verstanden.<br />
Es gibt Hinweise darauf, dass die Fähigkeit <strong>zur</strong> Eliminierung <strong>von</strong> freien Radikalen auf<br />
den Glycan-Anteil des Polymers <strong>zur</strong>ückzuführen ist. Werden die Fettsäuren des PIM<br />
durch alkalische Hydrolyse abgespalten, so werden vermehrt Radikale unschädlich<br />
gemacht [288].<br />
Umgekehrt kommt es aber durch deacyliertes LAM zu keiner Induktion <strong>von</strong> Zytokinen<br />
mehr <strong>und</strong> durch kleine PIM-<strong>Struktur</strong>en lediglich zu geringer Induktion. Das deutet<br />
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