Jahrbuch 2006/2007, Teil 1 - Westdeutsches Tumorzentrum Essen

PREISTRÄGER 2004 DER C.G.-SCHMIDT-MEDAILLE
DES WESTDEUTSCHEN TUMORZENTRUMS
C-FLIP SCHÜTZT HODGKIN/REED-STERNBERG-ZELLEN
VOR TODESREZEPTOR-INDUZIERTEM ZELLTOD
Dr. Stephan Mathas
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin, Berlin
Das klassische Hodgkin-Lymphom (HL) ist eine häufige Form des Lymphdrüsenkrebses
(Lymphom), welches sich durch das klinische Erscheinungsbild sowie die charakteristische
Histologie von allen anderen Lymphomen, welche als Non-Hodgkin-Lymphome bezeichnet
werden, abgrenzen lässt. Einkernige Tumorzellen des HL werden als Hodgkin-Zellen, die
charakteristischen bösartigen Riesenzellen werden als Reed-Sternberg-Zellen bezeichnet.
Obwohl die malignen Hodgkin-/Reed-Sternberg (HRS) Zellen in der Regel von B-Lymphozyten
abstammen, haben sie die meisten charakteristischen Merkmale einer B-Zelle verloren.
Insbesondere ist hervorzuheben, dass HRS-Zellen die Fähigkeit zur Produktion funktionstüchtiger
Immunglobuline verloren haben. B-Zellen, welche keine funktionstüchtigen
Immunglobuline produzieren, sterben in der Regel im Rahmen der B-Zell-Ausreifung
während der Keimzentrumsreaktion durch ein Selbstmordprogramm (Apoptose) ab. Die
Mechanismen, welche ein Überleben der HRS-Zellen zulassen, waren bisher nicht genau
bekannt.
Eine wichtige Rolle während der Apoptoseinduktion in B-Zellen während der Keimzentrumsreaktion
wird den Todesrezeptoren, insbesondere CD95, zugeschrieben. Eine Aktivierung dieses
Signalweges in nicht funktionstüchtigen B-Zellen führt während der Keimzentrumsreaktion
zum Zelltod dieser Zellen. Wir konnten zeigen, daß der wichtigste bekannte
Gegenspieler des CD95-Systems, c-FLIP (cellular FADD-like IL-1�-converting enzyme inhibitory
proteins), hochspezifisch in HRS-Zellen überexprimiert ist. Durch die deregulierte
Expression der c-FLIP Proteine wird somit in den bösartigen HRS-Zellen das Anschalten
eines Todesrezeptorsignalweges verhindert. Dies erfolgt durch die Blockade der CD95 induzierten
Aktivierung von Caspasen. Caspasen sind Enzyme, welche normalerweise die Ausführung
des Apoptose-Programmes übernehmen. Durch die spezifische Herunterregulation
von c-FLIP mittels der siRNA-Technik (small interfering oligoribonucleotiodes) konnten wir
zeigen, dass HRS-Zellen nach Verlust der c-FLIP Expression ihren Apoptoseschutz gegenüber
Todesrezeptor-induzierter Apoptose verlieren. Diese Daten zeigen den Mechanismus auf,
durch den HRS-Zellen vor Apoptose geschützt sind. Da das Überwinden der Apoptoseresistenz
der Tumorzellen den Zelltod zur Folge haben kann, können die beschriebenen Ergebnisse
die Basis für die Entwicklung neuer Therapiestrategien für das HL darstellen.
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