PREISTRÄGER 2005 DER C.G.-SCHMIDT-MEDAILLE DES WESTDEUTSCHEN TUMORZENTRUMS OKKULTE TUMORZELLDISSEMINIERUNG ALS KERNPROBLEM DER KLINISCHEN ONKOLOGIE Prof. Dr. Klaus Pantel Institut für Tumorbiologie, Universitätsklinikum Hamburg Solide Tumoren stellen die Mehrzahl aller Krebsneuerkrankungen dar (ca. 300.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland). Die Metastasierung von Tumorzellen aus dem Primärtumor über die Lymph- und Blutbahnen in sekundäre Organe, wie die Leber, die Lunge oder das Knochenmark (KM), ist für das Gros aller krebsbezogenen Todesfälle in den westlichen Industrieländern verantwortlich. Die Entscheidung, ob eine systemische adjuvante Therapie nach chirurgischer Resektion des Primärtumors zur Sekundärprävention eines metastatischen Rezidivs beim einzelnen Patienten eingesetzt wird, beruht derzeit lediglich auf statistisch gewonnenen Prognose-Indices. Trotz vermeintlich kurativer Resektion des Primärtumors werden bei vielen Krebspatienten im weiteren Verlauf Tumorrezidive diagnostiziert. Diese sind wahrscheinlich auf eine frühzeitige Tumorzelldisseminierung zurückzuführen, die dem initialen klinisch-radiologischen Tumorstaging entgangen ist. Trotz großer Fortschritte in der Typisierung von Tumoren sowie der Identifizierung und Charakterisierung disseminierter Tumorzellen im Knochenmark der Patienten ist die metastatische Kaskade, d. h. der Ablauf der Prozesse, die von der Tumorzelldisseminierung zur Ausbildung einer Metastase führen, noch weitgehend unverstanden. In der Regel haben solide Tumore ein bestimmtes Metastasierungsverhalten, das durch Zielorgane charakterisiert ist, in denen präferenziell zuerst Metastasen entstehen. So gehören Mammakarzinome zu den Tumoren mit bevorzugter Skelettmetastasierung, während Kolonkarzinome nur selten ins Skelettsystem metastasieren. Durch Anwendung sensitiver immunzytochemischer Methoden konnte in den letzten Jahren jedoch gezeigt werden, dass disseminierte epitheliale Tumorzellen aus verschiedenen Primärtumorgeweben trotz ihrer unterschiedlichen Metastasierungsmuster eine vergleichbar hohe Affinität zum KM besitzen. Diese überraschende Beobachtung erklärt sich dadurch, dass das KM ein beliebtes Homingorgan und Reservoir für epitheliale Tumorzellen darstellt. Im KM bilden sie nach einer sehr variablen Latenzperiode („Dormancy“) Metastasen (Beispiel Mammakarzinom) oder können aus dem KM über die Blutbahn in andere Organe gelangen und aufgrund besserer Wachstumsbedingungen schneller Metastasen bilden (Beispiel Kolonkarzinom). 108
Diese Schlussfolgerung deckt sich mit der mehr als 100 Jahre alten „Seed and Soil“-Hypothese von Stephen Paget, der sein Konzept 1898 in der Zeitschrift „The Lancet“ publiziert hat (Paget, Lancet, 1898, Fidler, 2003). Paget postulierte damals, dass das unterschiedliche Metastasierungsmuster verschiedener Tumore nicht nur von der effektiven Aussaat („Seed“) der Tumorzellen bestimmt wird, sondern dass das neue Mikroenvironment des Sekundärorgans („Soil“) entscheidend zum Anwachsen der disseminierten Tumorzellen beiträgt. Durch die Entwicklung sensitiver Nachweisverfahren für einzelne disseminierte Tumorzellen ist es nun möglich, diese beiden kritischen Phasen der Metastasierungskaskade („Seed and Soil“) im Krebspatienten zu differenzieren und eine genauere Abschätzung der individuellen Patientenprognose zu ermöglichen. Die Charakterisierung der disseminierten Tumorzellen könnte zudem wichtige neue Erkenntnisse über potentielle Zielstrukturen für eine effektivere adjuvante Krebstherapie liefern. Literatur: Pantel K, Izbicki JR, Passlick B, Angstwurm M, Häußinger K, Thetter O, Riethmüller G. Prognostic significance of isolated tumour cells in bone marrow of patients with non-small cell carcinomas without overt metastases. The Lancet 347: 649 -653, 1996. Izbicki JR, Hosch S, Passlick B, Rehders A, Busch Ch, Niendorf A, Broelsch ChE, Pantel K. Prognostic value of immunohistochemically identifiable tumor cells in lymph nodes of patients with completely resected esophageal cancer. N. Engl. J. Med. 337: 1188 - 1194, 1997. Klein ChA, Schmidt-Kittler O, Schardt JA, Pantel K, Speicher MR, Riethmüller G. Comparative genomic hybridization, loss of heterozygocity and DNA sequence analysis of single cells. Proc. Natl. Acad. Science USA, 96: 4494 - 4499, 1999. Offner S, Schmaus W, Witter K, Baretton GB, Schlimok G, Passlick B, Riethmüller G, Pantel K. p53 gene mutations are not required for early dissemination of cancer cells. Proc. Natl. Acad. Science USA, 96: 6942 - 6946, 1999. Putz E, Witter K, Offner S, Stosiek P, Zippelius A, Johnson J, Zahn R, Riethmüller G, Pantel K. (1999). Phenotypic characteristics of cell lines derived from disseminated cancer cells in bone marrow of patients with solid epithelial tumors: Establishment of working models for human micrometastases. Cancer Res. 59: 241 -248, 1999. Braun S, Pantel K, Müller P, Janni W, Hepp F, Kentenich CH R M, Gastroph S, Trimpl A, Wischnik A, Dimpfl Th, Kindermann G, Riethmüller G, Schlimok G. Cytokeratin-positive bone marrow micrometastases and survival of breast cancer patients with stage I-III disease. N. Engl. J. Med. 342: 525 - 533, 2000. Solakoglu O, Maierhofer C, Lahr G, Breit E, Scheunemann P, Heumos I, Pichlmeier U, Schlimok G, Oberneder R, Köllermann MW, Köllermann J, Speicher M, Pantel K. Heterogeneous proliferative potential of occult metastatic cells in bone marrow of patients with solid epithelial tumors. Proc. Natl. Acad. Science USA, 99: 2246 -2251, 2002. Woelfle U, Cloos J, Sauter G, Riethdorf L, Jänicke F, van Diest P, Brakenhoff R, Pantel K. Molecular signature associated with bone marrow micrometastasis in human breast cancer, Cancer Res, 63: 5679 -5684, 2003. Pantel K, Brakenhoff RH. Dissecting the metastatic cascade. Nat. Reviews Cancer, 4: 1- 9, 2004. Braun, K, Vogl FD, Naume B, Janni W, Osborne MP, Coombes RC, Schlimok G, Diel IJ, Gerber B, Gebauer G, Pierga J-Y, Marth Ch, Oruzio D, Wiedswang G, Solomayer EF, Kundt G, Strobl B, Fehm T, Wong GYC, Bliss J, Vincent-Salomon A and Pantel K. International Pooled Analysis of Prognostic Significance of Bone Marrow Micrometastasis in Patients with Stage I, II or III. Breast Cancer, N. Engl. J. Med, 25. 8. 05, 2005. 109
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