European Journal of Medical Research - Deutsche AIDS ...

June 27, 2007 EUROPEAN JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
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Methodik: In der prospektiven Patientenkohorte sind Daten
von 14.000 Patienten aus 68 Zentren dokumentiert. Für jeden
Patienten werden halbjährlich 560 Variablen erfasst. Daneben
ist eine direkte Verlinkung zu der Blutbank gegeben. Qualität
hat oberste Priorität: Neben der Arbeit nach SOPs gewährleistet
der Einsatz der validierten Studiendokumentationssoftware
MACRO Datenhaltung auf höchstem Niveau gemäß GCP.
Einzigartig für die Register in deutschen Kompetenznetzen ist
das vor-Ort-Monitoring, das von 3 Monitoren gemäß Monitoring-Manual
durchgeführt wird.
Ergebnisse: Bemerkenswert für das Kompetenznetz HIV/
AIDS ist die über die Schwerpunktzentren hinausgehende Kooperation
mit Pädiatern, Gynäkologen und Neurologen. Durch
die Zusammenführung der Daten können komplexe Fragestellungen
weit über die eigentliche HIV-Infektion hinaus beantwortet
werden. Außerdem ermöglicht die Kohorte Aussagen
über Patientengruppen, die ohne Zugriff auf einen großen
überregionalen Datenpool meist unterrepräsentiert sind (z.B.
Frauen). Aus der Auswertung der Kohorte sind diverse Folgeprojekte
hervorgegangen: In der Kohorte befinden sich aktuell
212 long-term-non-progressoren. Bei diesen Patienten wird
nach genetischen Parametern gesucht, die mit dem langsamen
Voranschreiten der HIV-Erkrankung korrelieren. Ein weiteres
Projekt analysiert Medikamentenspiegel zweier HIV-Therapeutika
in Abhängigkeit von genetischen Markern und der
ethnischen Herkunft.
Der Einfluß einer Hepatitis auf die HIV-Infektion wird in
einem weiteren Projekt spezifiziert; bedeutsam, da über 3600
Patienten eine Hepatitis B und über 350 eine Hepatitis C
Koinfektion aufweisen.
Die Kohorte wird zur Hypothesengenerierung genutzt und
zum gezielten Rekrutieren von Patienten für klinische Studien.
Testdatensätze für internationale Kooperationen zeigten,
dass die Qualität der Daten gut ist und die Datenerfassung internationalen
Standards genügt.
Schlussfolgerungen: Die Daten werden zur Hypothesengenerierung,
für Studien, Publikationen, und zur Information
der Öffentlichkeit genutzt Dies alles dient der Beschreibung
der HIV-Versorgungssituation in Deutschland und der Optimierung
und Standardisierung der HIV-Therapie Die Kohorte
trägt somit zum vertikalen und horizontalen Wissenstransfer
sowohl national, als auch international bei.
D.ER.3
New HCV antiviral therapies
Zeuzem S. 1
1 Klinikum d. J.W. Goethe-Universität, Med. Klinik I,
Frankfurt, Germany
In the first decade after isolation and characterization of the
hepatitis C virus many compounds were empirically tested in
clinical trials for anti-HCV activity. Only interferons alone
and in combination with ribavirin showed significant antiviral
efficacy. With the current standard of care – pegylated interferon
alfa in combination with ribavirin – excellent sustained
virologic response rates of 80-90% are achieved in patients
chronically infected with hepatitis C virus (HCV) genotype 2
or 3 isolates. However, virologic response rates in patients infected
with the most prevalent genotype HCV-1 are only
around 50%. Thus, specifically for HCV-1 infected patients
improved therapeutic options are needed.
Basic to the development of new specific anti-HCV drugs is
the understanding of the viral life cycle, in particular the genomic
organization and the polyprotein processing. Major
progress in this field was achieved due to the development of
sub-genomic and more recently full-genomic replicon systems.
The HCV genome is a single-stranded RNA molecule
that contains a single open reading frame encoding a polyprotein
of about 3000 amino acids. The polyprotein is subsequently
processed at the level of the endoplasmic reticulum
(ER) by cellular and viral proteases to yield 4 structural and 6
non-structural proteins. The open reading frame is flanked by
5´ and 3´ untranslated regions. Each single HCV structure
represents a potential antiviral target. Antisense oligonucleotides,
ribozymes, siRNA, and small molecules have been
targeted in particular against the 5´-noncoding region with
substantial success in vitro but not yet in vivo. Inhibition of
nucleocapsid formation to the icosahedral viral coat is an attractive
target, however, no specific molecules have yet been
developed. Envelope proteins HCV E1 and E2 are the basis
for the development of prophylactic and/or therapeutic vaccines.
NS3 and NS4A are cleaved by the catalytic activity of the
NS3 protease domain. In addition to the protease domain located
in the 189 aminoterminal amino acids, NS3 also possesses
a helicase domain located in the 442 carboxyterminal
amino acids. The NS3 protease domain is responsible to complete
the polyprotein processing down to NS4B, NS5A, and
NS5B. Despite the fact that the catalytic site is a shallow and
largely hydrophobic groove and therefore very difficult to target
several compounds have been successfully designed
(BILN 2061, VX-950, SCH503034, etc.). The NS5B RNAdependent
RNA polymerase is the key enzyme for synthesis
of a complementary minus-strand RNA using the genome as
template, and the subsequent synthesis of genomic plus-strand
RNA from this minus-strand RNA template. The active site of
the enzyme is a target for nucleoside/nucleotide analogue inhibitors.
Nonnucleoside inhibitors were recently reported to
bind at a surface site in the thumb approximately 30 Å from
the active site. This site is very close to a allosteric GTP site
suggesting that nonnucleoside inhibitors may act by blocking
the enzyme in the initiation mode through inhibition of a conformational
change needed to proceed with elongation.
D.ER.4
Gentherapie bei Immundefizienzen – Chancen und
Risiken
Baum C. 1
1 Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany
Angeborene oder erworbene Immundefizienzen sind mögliche
Indikationen für eine Zelltherapie. Während adoptiv
transferierte Effektorzellen eine passagäre Immunität vermitteln,
ermöglicht die Transplantation hämatopoetischer
Stammzellen eine lebenslange Regeneration der zellulären
Immunität. Genetische Modifikation eröffnet darüber hinaus
die Option der Korrektur angeborener genetischer Ursachen
oder eine Erweiterung natürlicher Immunfunktionen. Bedingt
durch die Diversität der Krankheitsbilder und die Vielfalt
möglicher Gentransfertechnologien ist reichhaltiges Forschungsfeld
entstanden. Große Aufmerksamkeit erhielten die
ersten klinischen Studien, die eine therapeutisch eindrucksvolle
Verbesserung von Immunfunktionen nach retroviral vermittelter
„Genkorrektur“ autologer Blutstammzellen bei den
angeborenen Immundefizienzen SCID-X1, SCID-ADA und
CGD erzielten. In zwei dieser Studien ist es jedoch zu