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Cuadernos 2 4/2/09 18:05 Página 39
Genética · Revisiones
des complejas, como es el caso de la
RA y el SLE, es de gran relevancia
para poder conocer mejor la patogénesis
de la enfermedad y para intentar
establecer marcadores moleculares
que en un futuro permitan realizar
un diagnóstico precoz de estas
patologías y un tratamiento más específico.
Este trabajo, por la metodología
y estrategias utilizadas, es un
ejemplo en este ámbito. Partiendo
de la genética se ha llegado a descubrir
una importante vía patogénica
común a autoinmunidad puesto que
el gen STAT4 se asocia tanto con RA
como con SLE y su función es la de
regular la activación de los linfocitos
T mediante la regulación de la transcripción
génica. Por otra parte, el
número de individuos incluidos en
el estudio y la confirmación de los
resultados en poblaciones independientes
son garantía de la fiabilidad
en los resultados obtenidos por estos
autores. Así, numerosos trabajos
posteriores han confirmado que el
gen STAT4 es un marcador genético
de suscpetibilidad a RA y SLE, y a
otras enfermedades autoinmunes
como diabetes tipo 1 o enfermedad
inflamatoria intestinal, en numerosas
poblaciones.
DETECCIÓN DE LA
PATOGÉNESIS COMPARTIDA
DE ENFERMEDADES
RELACIONADAS CON
INMUNIDAD MEDIANTE SUS
BASES GENÉTICAS
COMUNES
Zhernakova A, van Diemen CC and Wijmenga C.
Detecting shared pathogenesis from the shared
genetics of immune-related diseases. Nat Rev
Genet 2009; 10:43-55.
Este trabajo hace una revisión de las
bases genéticas compartidas entre
distintas enfermedades autoinmunes
(EAI) en función de los datos obtenidos
por los estudios de asociación
del genoma completo (GWAS)
y los análisis de los polimorfismos
no sinónimos del genoma (nsSNP
scan). Los autores comparan los datos
obtenidos en 22 GWAS y 6
nsSNP scans, realizados en 11 EAIs
diferentes: espondilitis anquilosante,
asma, EAIs del tiroides, enfermedad
celiaca, enfermedad de Crohn,
esclerosis múltiple, psoriasis, artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico,
diabetes tipo I y colitis ulcerosa.
Al comparar estos resultados obtienen
que 23 genes están asociados
al menos a dos EAIs diferentes.
Usando software de análisis de rutas
de señalización agrupan estos 23 genes
en tres rutas clave en la respuesta
autoinmune: la diferenciación de las
células T, la señalización de células
inmunológicas y la respuesta inmune
innata. Dentro de la diferenciación
de células T es donde mayor número
de genes involucrados en autoinmunidad
se encuentran, lo que
pone de manifiesto la importancia
de los distintos subtipos de linfocitos
T en estas enfermedades. De este
modo, encuentran que los genes
Il18RAP (codifica la proteína accesoria
del receptor de interleuquina
18), IL12, IL10, STAT3 (traductor y
activador de señales de transcripción
3) y STAT4, que están involucrados
en la diferenciación de las
células T H 1, se encuentran asociados
a casi todas las enfermedades estudiadas.
En enfermedades caracterizadas
por una inflamación crónica
(como la enfermedad de Cronh, la
artritis reumatoide, el asma y la psoriasis),
encuentran asociación con
genes implicados con la diferenciación
de células T H 17, como IL23R e
IL21. Además de estos, los genes IL2,
IL2RA e IL21, involucrados con la diferenciación
de células T reg , también
se encuentran asociados a varias de
estas enfermedades. Con respecto a
la señalización de las células del sistema
immune, los GWAS además de
ratificar la implicación de genes
como los HLA, CTLA4 y PTPN22 en
autoimmunidad, han permitido la
identificación de nuevos genes de
las rutas de activación de estas células
que están asociados a varias EAIs,
como PTPN2 y SH2B3. Además,
han permitido la identificación de
numerosos genes implicados en la
activación de linfocitos T y B que son
específicos de una sola enfermedad,
como JAK2 en enfermedad de Crohn
y BANK1 en lupus. Dentro de la respuesta
innata, los únicos genes asociados
a autoinmunidad descritos
anteriormente a la aparición de los
GWAS, eran NOD2 en enfermedad
de Crohn e IRF5 en lupus. La aparición
de estas técnicas ha cambiado
radicalmente este hecho, de modo
que ahora se conocen al menos 10
genes involucrados en distintos mecanismos
claves de la respuesta innata
que están asociados a varias
EAIs. De este modo, los genes involucrados
en la respuesta de las células
de la barrera epitelial frente a microorganismo
como el MUC19 (mucina
19), MUC2 o el de la _-defensina,
se han visto implicados en
enfermedades en las que un fallo en
esta respuesta es crucial, como es el
caso de la enfermedad de Crohn, la
colitis ulcerosa y la psoriasis. Por
otro lado, mediante los GWAS se
han encontrado algunos genes asociados
a EAIs que están implicados
en el proceso de autofagia, que jue-
Cuadernos de Autoinmunidad
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