Farmacología Médica en Esquemas

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Unos pocos fármacos (p. ej., galamina, cap. 6 ) son muy polares
porque se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiológicos.
Estos fármacos son poco metabolizados, si lo son, y el cese de su
acción depende principalmente de la excreción renal. La mayoría de
los fármacos, empero, son muy lipófilos y a menudo están unidos a
proteínas plasmáticas. Como el fármaco unido a proteínas no se filtra
en el glomérulo renal y el fármaco libre vuelve a difundirse rápidamente
del túbulo a la sangre, estos fármacos desarrollarían una acción
muy prolongada si su eliminación dependiera solamente de la excreción
renal. Por lo general, los fármacos se metabolizan a compuestos
más polares, que son excretados con mayor facilidad por los riñones.
El principal órgano metabolizador de fármacos es el hígado, pero
otros órganos, como el tracto gastrointestinal y los pulmones, despliegan
una actividad considerable. Los fármacos administrados por vía
oral por lo general se absorben en el intestino delgado e ingresan por
el sistema portal en el hígado donde pueden ser metabolizados en gran
proporción (p. ej., lidocaína, morfina, propranolol). Esto se llama metabolismo
de primer paso, expresión que no se refiere solamente al
metabolismo hepático. La clorpromazina, por ejemplo, es metabolizada
en mayor medida en el intestino que en el hígado.
La reacción mas común es la oxidación. Otras, relativamente poco
frecuentes, son la reducción y la hidrólisis.
Sistema microsómico de oxidasas de fundón mixta
Muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de ios fármacos
se hallan en el retículo endoplasmático liso, que forma pequeñas
vesículas cuando el tejido es nomogeneizado. Estas vesículas pueden
aislarse por centi ifugación diferencial y reciben el nombre de “mici'osomas”.
Las oxidaciones de fármacos en los microsomas incluyen
ia participación del dinucleotidofosfato de nicotinamida-adenin? (forma
reducida) (NADPH). e¡ oxígeno y dos enzimas clave: 1) una flavoproteína,
NADPH-citocronio P-450-reductasa, y 2) una hemoproteína,
el citocromo P-450, que actúa como una oxidasa terminal. Existen
numerosas isoformas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes especificidades
de sustrato, aunque a menudo superpuestas. La mayor parte
del metabolismo de los fármacos por el hígado está a cargo de alrededor
de media docena de isoformas de P-450. Merece recordarse el
CYP3A4, pues rnetaboliza más del 50% de los medicamentos.
Por ¡o general, tienen lugar en el hígado y comprenden la conjugación
de un fármaco o de su metaboíito de fase I con una sustancia
endógena. Los conjugados resultantes casi siempre son menos activos
y son moléculas polares que se excretan con facilidad por los riñones.
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inducción enzimática
Algunos fármacos (p. ej., fenobarbital, carbamazepina, etanol y.
especialmente, rifampicina) y contaminantes (p. ej., hidrocarburos
aromáticos policíclico:; en el humo del tabaco) aumentan la actividad
de las enzimas metabolizadoras de los fármacos. Los mecanismos nc
se aclararon, pero las sustancias químicas afectan de algún modo secuencias
específicas del DNA y “ponen en marcha” la producción de
la enzima apropiada, que suele ser un subtipo de citocromo P-450. No
todas las enzimas sujetas a inducción son microsómicas. Por ejemplo,
la aieohol-deshidrogenasa hepática se localiza en el citoplasma.
inhibición enzimática
La inhibición enzimática puede provocar interacciones medicamentosas
adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las
que involucran inducción enzimática pues suceden en cuanto ei fármaco
inhibitorio alcanza una concentración suficientemente alta como
para competir con el fármaco afectado. Los fármacos pueden inhibir
diferentes formas de citocromo P-450 y de ese modo afectar únicamente
el metabolismo de los fármacos metabolizados por esa isoenzima
en particular. La cimetidina inhibe el metabolismo de varios
fármacos potencialmente tóxicos, como la fenitoína, la warfarina y la
teofilina. La eritromicina también inhibe el sistema del citocromo P-
450 y aumenta la actividad de la teofilina, la warfarina, la carbamazepina
y la digoxina.
Polimorfismos genéticos
El estudio del modo como se ve afectada la acción de los fármacos
por determinantes genéticos se llama farmacogenética. La respuesta a
los fármacos varía de un individuo a otro y, como las variaciones por
lo general adoptan una distribución gaussiana, se supone que el determinante
de la respuesta es multifactorial. Sin embargo, algunas respuestas
a fármacos presentan una variación discontinua; en estos casos
la población puede dividirse en dos o más grupos, lo cual sugiere
polimorfismo de un solo gen. Por ejemplo, cerca del 8 % de la población
tiene expresión defectuosa de CYP2D6, isoforina de P-450 responsable
de la hidroxilación de la debrisoquina. Estos malos hidroxiladores
presentan respuestas exageradas y prolongadas a fármacos
como el propranolol y el metoprolol (cap. 15), que experimentan un
amplio metabolismo hepático.
Enzimas acetiladoras
La AZ-acetilasa hepática muestra polimorfismo genético. Cerca del
50% de la población acetila la isoniazida (fármaco antituberculoso)
rápidamente, mientras que el otro 50% la acetila con lentitud. La aceülación
lenta se debe a un gen autosómico recesivo asociado con menor
actividad de la N -acetilasa hepática. Es más probable que los acetiladores
lentos acumulen el fármaco y sufran reacciones adversas.
Seudocolinesterasa plasmática
Cuatro genes separados para esta enzima concurren en un mismo
locus. En muy pocos casos (