Farmacología Médica en Esquemas

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6. Fármacos que actúan en la unión neuromuscular Agentes que reducen la liberación de ACh Hemicolinio Toxina botulínica Aminoglucósidos Iones Mg2t, Co2+ [Na*] intracelular aumenta - ► Despolarización (potencial de placa terminal) Los potenciales de acción son conducidos a lo largo de ios nervios motores hasta sus terminales (pane superior de la figura, ¡ZZ1), donde la despolarización inicia el ingreso de iones Ca2T y la liberación de acetilcolina (ACh) por un proceso de exocitosis (l—Y). La acetilcolina se difunde a través dei espacio sináptico y se une a los receptores ubicados en la superficie de la membrana de la fibra muscular en la placa motora. La combinación reversible de ia acetilcolina y los receptores (parte inferior de la figura, promueve la apertura de canales selectivos a ios cationes en la membrana de la placa motora, lo que permite un ingreso de iones Na4 y un menor egreso de iones K*. La despolarización resultante, que se denomina potencial de placa termina! (EPP), despolariza la membrana adyacente de la fibra muscular. Si es suficientemente amplia, esta despolarización produce un potencial de acción y la contracción muscular. La acetilcolina liberada en el espacio sináptico es hidrolizada rápidamente por una enzima, la acetilcolinesterasa (i&gíj), que está presente en la membrana de la placa motora próxima a los receptores. La transmisión neuromuscular se puede incrementar con fármacos aníicolinesterásicos (abajo, izquierda) que inhiben la acetilcolinesterasa y retardan la hidrólisis de la acetilcolina en el espacio sináptico (véase también cap. 8 ). La neostigmina y la piridosiigmina se utilizan en el tratamiento de la mi astenia gravis y para revertir el bloqueo neuromuscular competitivo después de una intervención quirúrgica. La sobredosis de anticoiinesterasas produce un exceso de acetilcolin; y un bloqueo por despoiarización de las placas motoras (“crisis colinérgica”). Los efectos muscarínicos de la acetilcolina (véase cap. 7 también son potenciados por los anticolinesterásicos, pero son bloqueados por la atropina. El edrofonio tiene una acción muy breve ; sólo se usa para diagnosticar la miastenia gravis. Los bloqueadores neuromusculares (derecha) son usados por loanestesistas para relajar los músculos esqueléticos durante las intervenciones quirúrgicas y para impedir las contracciones musculares durante la terapia electroconvulsiva (TEC). La mayoría de los fármacobloqueadores neuromusculares de uso clínico compiten con la acetiicolina por el receptor, pero no inician la apertura de los canales iónicos. Estos antagonistas competitivos reducen las despolarizacione de las placas motoras producidas por la acetilcolina a un nivel pe: debajo del umbral necesario para generar el potencial de acción muscular, por lo que producen parálisis flácida. Los bloqueadores despolarizantes también actúan sobre los receptores de la acetilcolina, per, desencadenan la apertura de los canales iónicos. No son revertidos polos anticolinesterásicos. El suxametonio es el único fármaco de este tipo que tiene uso clínico. Algunos agentes (arriba, izquierda) actúan a nivel presináptico ; bloquean la transmisión neuromuscular al impedir la liberación de acetilcolina. 18
A cetilcolina La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones de las motoneuronas por la enzima colina-acetiltransferasa a partir de colina y acetilcoenzima A. La colina es captada por las terminaciones nerviosas desde el líquido extracelular mediante un transportador de colina especial ubicado en la membrana de la terminación. Exocitosis La acetilcolina se almacena en las terminaciones nerviosas en el citoplasma y dentro de vesículas sinápticas que están ancladas al citoesqueleto mediante una proteína denominada sinapsina. Cuando un potencial de acción arriba al terminal, ingresan iones Ca2+ y activan una proteína-cinasa que fosforila la sinapsina. Esto produce el desprendimiento de las vesículas de su anclaje y su fusión con la membrana presináptica. Varios cientos de “paquetes” o "cuantos'' de acetilcolina son liberados en aproximadamente un milisegundo. Esto se llama liberación cuántica y es muy sensible a la concentración extracelular de iones Ca2+. Los iones divalentes, como el Mg-~. antagonizan el ingreso de Ca2+ e inhiben la liberación del transmisor Receptor de acetilcolina Puede ser activado por la nicotina, razón por !a cual recibe el nombre de receptor nicotínico.* El complejo receptor-canal es pentamérico y está construido a partir de cuatro subunidades proteicas diferentes (cícíPte en el adulto) que atraviesan la membrana \ se disponen de manera tal que forman un poro central (canali a través del cual fluyen cationes (principalmente Na+). Las molécula^ de acetilcolina se unen a las dos subunidades a e inducen un cambio de conformación que abre el canal durante aproximadamente un nulisegundo. Miastenia gravis La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune en la que la transmisión neuromuscular es deficiente. Anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) heterogéneos circulantes producen una pérdida de los receptores de acetilcolina funcionales en el músculo esquelético. Para contrarrestar la pérdida o el daño de los receptores se incrementa la cantidad de acetilcolina en el espacio sináptico administrando un anticolinesterásico. El tratamiento inmunológico incluye la administración de prednisolona o azatioprina (cap. 43). La plasmaféresis, en la que se extrae la sangre y se restituyen las células, puede mejorar la función motora, presuntamente al reducir los niveles de inmunocomplejos. La timectomía puede resultar curativa. fcfe^ueadores risuromuscoiares competitivos En general, los fármacos bloqueadores neuromusculares competitivos son moléculas voluminosas y rígidas y la mayoría tienen dos átomos de N cuaternario. Los bloqueadores neuromusculares se administran por inyección intravenosa y se distribuyen por el líquido extracelular. No atraviesan la barrera hematoencefálica ni la placenta. La elección de un fármaco en particular a menudo es determinada por los efectos colaterales que produce, tales como liberación de histamina, bloqueo vagal, bloqueo ganglionar y acciones simpaticomiméticas. El inicio y la duración de la acción de los bloqueadores neuromusculares dependen de la dosis, pero también de otros factores (p. ej., uso previo de suxametonio, agente anestésico utilizado). La tubocurarina fue presentada en 1942, pero ya ha dejado de usarse. La galantina no bloquea los ganglios ni libera histamina, pero produce taquicardia indeseable al bloquear los receptores muscarínicos M2, el subtipo de receptor de acetilcolina que predomina en el corazón (cap. 7). Rara vez se usa. El pancuronio es un bloqueador neuromuscular aminoesteroideo con una duración de acción relativamente prolongada. No bloquea los ganglios ni produce liberación de histamina. Sin embargo, ejerce sobre el corazón un efecto atropínico relacionado con la dosis que puede provocar taquicardia. El vecuronio y el atracurio son agentes de uso común. El vecuronio no tiene efectos cardiovasculares. Depende de la inactivación hepática y la recuperación se produce dentro de los 20-30 minutos, lo que lo convierte en un fármaco atractivo para procedimientos cortos. El atracurio tiene una duración de acción de 15-30 minutos. Es estable solo cuando se conserva en frío y a pH bajo. A temperatura y pH corporales se descompone espontáneamente en el plasma y por consiguiente no depende de la función renal o hepática para su eliminación. Es el fármaco de elección en pacientes con enfermedad hepática o renal grave. El atracurio puede producir liberación de histamina con rubor e hipotensión. El cisatracurio es un isómero del atracurio cuya principal ventaja reside en que no causa liberación de histamina con sus consiguientes efectos cardiovasculares. El rocuronio tiene una duración de acción intermedia de aproximadamente 30 minutos, pero el inicio de la acción es rápido (1-2 m i nutos), comparable al del suxametonio (1-1,5 minuto). Provoca m ínimos efectos cardiovasculares. Fármacos que inhiben la liberación de acetilcolina La toxina botulínica es producida por el Clostridium botulinum (un bacilo anaerobio, véase cap. 37). La exotoxina es extremadamente potente e impide la liberación de la acetilcolina al desdoblar enzimáticamente las proteínas necesarias para el amarre de las vesículas a la membrana presináptica. El C. botulinum muy rara vez es responsable de graves intoxicaciones alimentarias en las que las víctimas experimentan una parálisis motora y parasimpática progresiva. La toxina botulínica tipo A se utiliza en el tratamiento de ciertas distonías, como el blefarospasmo (cierre espasmódico de los párpados) y el espasmo hemifacial. En estas afecciones se inyectan dosis bajas de toxina dentro del músculo apropiado para producir una parálisis que perdura aproximadamente 1 2 semanas. Los antibióticos aminoglucósidos (p. ej., gentamicina) pueden causar bloqueo neuromuscular al inhibir el ingreso de calcio necesario para la exocitosis. Este efecto no deseado solo sucede por lo general como resultado de una interacción con bloqueadores neuromusculares. Los aminoglucósidos pueden exacerbar la miastenia gravis. * Los receptores nicotínicos pentaméricos también se hallan en los ganglios autonómicos y en el cerebro. Tienen variantes de las subunidades a y (3 y una farmacología diferente. El suxametonio (succinilcolina) se utiliza debido al pronto inicio de su acción y a la corta duración de esta (2-6 minutos). El fármaco es hidrolizado normalmente con rapidez por la seudocolinesterasa plasmática, pero unas pocas personas heredan una forma atípica de la enzima y en ellas el bloqueo neuromusular puede durar horas. El suxametonio despolariza la placa motora y. puesto que no se disocia con rapidez de los receptores, estos resultan activados durante un tiempo prolongado. La despolarización resultante de la placa motora produce al principio un breve tren de potenciales de acción musculares y espasmos de fibras musculares. El bloqueo neuromuscular sobreviene a continuación como resultado de varios factores que comprenden: 1 ) inactivación de los canales de Na* sensibles al voltaje en la membrana de la fibra muscular circundante, por lo cual ya no se generan potenciales de acción, y 2 ) transformación de los receptores activados, que asumen un estado “desensibilizado” en el que no hay respuesta a la acetilcolina. La principal desventaja del suxametonio radica en que los espasmos asincrónicos iniciales de las fibras musculares (fasciculaciones) producen daño, que a menudo se traduce al día siguiente en agujetas. El daño también provoca liberación de potasio. Dosis reiteradas de suxametonio pueden generar bradicardia en ausencia de atropina (efecto muscarínico). 19
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