Farmacología Médica en Esquemas

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43. Fármacos usados en el cáncer Inhiben la síntesis de DNA Inhibe la DNA- s polimerasa ¡ Inactivan el DNA , - Citarabina ' ! ANTIMETABOLITOS i I Metotrexato ¡, Capecitobina ' ! \ * i Fluorouracilo I Raltitrexed í i l Mercaptopurina í \ J, Tioguanina • ALCALOIDES j DE LA VINCA ! Vinblastina i Vincristina Específicos de la fase S Inhíbela j dihidrofolato- t- reductasa i Metilación del ácido desoxiuridílico a ácido : timídíllCO :: . t — Inhiben la timidilato- 5 sintotasa Pirimidinas Purinas----- Bloquea la síntesis del anillo purínico ' i Específicos de la fase M! ' v Se une a la tubulina y ------- \ destruye los husos / " -i .. . Se une a la tubulina, ' " v estabiliza el huso, / \ produce detención de la mitosis !' Intervalo \ '¡ : premitónco / RNA (de transferencia, ribosómico, mensajero) i - Proteína (enzimas, hormonas) Forman uniones covaientes cruzadas Se intercalan entre los pares de bases Bloquean la producción de RNA Degrada e l DNA por formación de radicales libres Agentes alquilantes Clormetina Ciclofosfamida Clorambucilo Busulfán Cisplatino Antibióticos Doxorrubicina Dactinomicina - Bieomicina Hormonas esteroideas Glucocorticoides Estrógenos Antiestrógenos Andrógenos Muchos fármacos (arriba) son específicos de ciclo, es decir, no son específicos de fase Estadio de prerreplicación Los fármacos tienen poco j efecto (específicos de I ciclo) o ninguno i ¡(específicos de fase) sobre j las células en reposo El objetivo del tratamiento de los pacientes que padecen cáncer es la cura o, si ello no es posible, lograr una paliación eficaz. Muchos tipos de cáncer se presentan como masas tumorales localizadas, pero a veces la cirugía o la radioterapia no consiguen erradicar la enfermedad, que finalmente se disemina. Por esta razón, hay tendencia a incorporar un tratamiento sistémico junto con el tratamiento local en el momento del diagnóstico. Los fármacos utilizados para tratar el cáncer inhiben los mecanismos de proliferación celular. Por consiguiente, son tóxicos tanto para las células tumorales como para las células normales en proliferación, especialmente de la médula ósea, el epitelio gastrointestinal y los/olículos pilosos. La selectividad de los fármacos citotóxicos se debe a que hay una mayor proporción de células que experimentan división en los tumores malignos que en los tejidos normales en proliferación. Los fármacos antineoplásicos se clasifican de acuerdo con sus sitios de acción a lo largo de la vía de síntesis de las macromoléculas celulares (arriba). Algunos fármacos solo son eficaces durante parte del ciclo celular (fármacos específicos de fase, izquierda), mientras que otros (fármacos específicos de ciclo, derecha) son citotóxicos durante todo el ciclo celular (parte inferior de la figura). Los agentes alquilantes (derecha, arriba) forman uniones covalentes con facilidad. Reaccionan con las bases del DNA e impiden la división celular al formar enlaces cruzados entre las dos cadenas de la doble hélice. Varios antibióticos (derecha, medio) aislados de diversas especies de Streptomyces también interactúan con el DNA y se utilizan en forma generalizada como antineoplásicos. Algunos fármacos citotóxicos actúan interfiriendo la síntesis del DNA (izquierda, arriba). Estos agentes son antimetabolitos e inhiben la síntesis de las purinas o las pirimidinas. Uno de ellos es antagonista del ácido fólico (metotrexato). Los alcaloides de la vinca y los taxanos (izquierda, abajo) inhiben la mitosis al unirse a las proteínas microtubulares necesarias para la formación del huso mitótico. Los anticuerpos monoclonales (derecha, abajo) son fármacos nuevos que reaccionan con antígenos que se expresan específicamente en las células cancerosas. Queda expuesta la porción Fe del anticuerpo y ello activa los mecanismos inmunitarios del huésped para destruirlas. A menudo se usan hormonas esteroideas y antagonistas hormonales (derecha, medio) para tratar el cáncer. Las combinaciones de fármacos citotóxicos pueden dar resultados notablemente más exitosos que un solo agente en el tratamiento de algunos cánceres (p. ej., la enfermedad de Hodgkin). 92
La administración de fármacos citotóxicos puede asociarse con efectos adversos desagradables y que hasta pueden llegar a ocasionar la muerte. Los fármacos individuales a veces presentan efectos tóxicos específicos, pero los efectos adversos generales comunes a muchos agentes consisten en náuseas y vómitos (que pueden atenuarse con antieméticos como la metoclopramida, la dexametasona y el granisetrón), úlceras bucales e intestinales, diarrea, alopecia y supresión Combi ms áe fármacos (poliquimíoterapia) La administración de combinaciones de fármacos que se suministran de manera intermitente a menudo produce mejores resultados que un tratamiento continuado con un solo agente. Ello se explica por el hecho de que una combinación de fármacos con diferentes efectos tóxicos y que afectan diferentes vías bioquímicas tiene una mayor actividad antitumoral sin toxicidad aditiva. Por ejemplo, la combinación de clormetina (mustina), vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) induce la remisión en el 80% de los pacientes que padecen enfermedad de Hodgkin, mientras que los fármacos utilizados en forma individual inducen la remisión en menos del 40% de los pacientes. íl La selectividad de los fármacos antitumorales es, en el mejor de los casos, marginal. Sus efectos benéficos dependen de que las células de la médula ósea se recuperen más rápidamente que las células tumorales después de la administración del fármaco. Tras la recuperación de la médula se puede administrar más fármaco y, como con cada período de administración se mata una proporción fija de células tumorales, el tumor puede finalmente erradicarse. El lenograstim (factor estimulante de colonias de granulocitos recombinante) puede reducir la duración de la neutropenia inducida por el tratamiento. En la práctica, la respuesta de los tumores a la quimioterapia va desde la “cura”, por ejemplo, de la leucemia linfoblástica aguda en los niños, hasta la total refractariedad, por ejemplo, del melanoma maligno. Agentes alquilantes Estos fármacos son de uso generalizado en la quimioterapia antineoplásica. El uso prolongado a menudo afecta seriamente la gametogénesis; la mayoría de los varones se vuelven estériles de manera permanente. Los fármacos se asocian con una mayor incidencia de leucemia no linfocítica aguda. La ciclofosfamida es metabolizada en el hígado y forma varios metabolitos activos. Uno de ellos, la acroleína, puede producir en ocasiones cistitis hemorrágica, una complicación seria. La administración intravenosa de 2-mercaptoetanosulfonato sódico (Na) (mesna) protege la vejiga al combinarse con la acroleína en el riñón. Antibióticos >s La doxorrubicina es utilizada ampliamente en leucemias agudas, linfomas y varios tumores sólidos. Es una antraciclina que puede intercalarse entre pares de bases vecinas en el DNA (intercalación). Inhibe la síntesis del DNA y del RNA, probablemente al actuar sobre la topoisomerasa II. Las altas dosis acumulables son cardiotóxicas, probablemente debido a que se forman radicales libres de oxígeno, los cuales no son inactivados en el corazón pues este carece de catalasa. Alcaloides cíe la vinca y taxanos La vincristina se utiliza en la leucemia linfoblástica aguda, los linfomas y algunos tumores sólidos. Tiene efectos tóxicos sobre los nervios periféricos y autonómicos. La vinblastina se emplea en el tratamiento de linfomas y de teratomas testiculares. Produce más mielosupresión que la vincristina, pero es menos neurotóxica. Los taxanos son nuevos fármacos derivados de la corteza del tejo. El paclitaxel combinado con cisplatino o carboplatino es el tratamiento de elección para el cáncer de ovario. Se requiere terapia previa con dexametasona y antihistamínicos para prevenir reacciones de hipersensibilidad. de la médula ósea, que puede disminuir la producción de alguno o de todos los elementos figurados de la sangre. La leucopenia se asocia con aumento del riesgo de infecciones oportunistas; la trombocitopenia conduce a hemorragias, y la menor formación de glóbulos rojos produce anemia. La vincristina y la bleomicina son excepciones debido a que no provocan mielosupresión. La mayoría de los fármacos citotóxicos son teratógenos. Antímetaboiitos , Antagonistas del ácido fólico. El metotrexato inhibe de manera competitiva la dihidrofolato-reductasa e impide la regeneración del ácido tetrahidrofólico y de la coenzima, metilentetrahidrofolato, que es esencial para la conversión del ácido desoxiuridílico ep ácido timidílico. Como las células en división rápida requieren una abundante provisión de desoxitimidilato para la síntesis de DNA, el metotrexato impide la división celular. Se utiliza'en casos de leucemia linfática aguda, linfomas y varios tumores sólidos. Antipirimidinas. El fluorouracilo se convierte en ácido fluorodesoxiuridílico, que inhibe la timidilato-sintetasa, enzima responsable de convertir el desoxiuridilato en ácido timidílico. Esto altera la síntesis de DNA al reducir la disponibilidad de ácido timidílico. Se lo utiliza en el tratamiento de tumores sólidos. Anticue.> non -,v . . El trastuzumab ataca el factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu) y se emplea para tratar el cáncer de mama metastásico. El rituximab lisa los linfocitos (3 al fijarse a una proteína de superficie (CD20). Se usa en el tratamiento de los linfomas de células p. Estos fármacos se administran mediante inyección intravenosa y son muy tóxicos. Hormonas Los glucocorticoides (p. ej., prednisolona) inhiben la división celular al obstaculizar la síntesis del DNA. Se utilizan en forma generalizada en el tratamiento de las leucemias, los linfomas y el cáncer de mama. Hormonas sexuales y antagonistas hormonales. El crecimiento de algunos tumores, especialmente el carcinoma de mama y de próstata, es en parte hormonodependiente. La extirpación de la glándula que produce la hormona (p. ej., la orquiectomía en el cáncer de próstata) o la administración de hormonas de acción contraria o de un antagonista puede inducir la regresión del tumor. El tamoxifeno, un antagonista de los estrógenos, halla amplio uso en la terapia coadyuvante después de la cirugía del cáncer de mama y en el tratamiento del cáncer de mama metastásico posmenopáusico. En el cáncer prostático, el dietilestilbestrol ha sido reemplazado por análogos de la gonadorrelina (hormona liberadora de gonadotrofinas [GnRH] sintética) (p. ej., buserelina), que tienen menos efectos adversos. Cuando se los administra en forma continuada, los análogos de la GnRH inicialmente estimulan, pero después inhiben la secreción de hormona luteinizante (LH) y, por lo tanto, suprimen la liberación de testosterona. El incremento inicial de la LH puede determinar el crecimiento del tumor. Este “ascenso” puede evitarse con antiandrógenos, como por ejemplo la flutamida. Por desgracia, los efectos de las hormonas son habitualmente tem porarios debido a que a la larga predominan las células hormonoindependientes. Los initmnosupresores se utilizan para prevenir el rechazo de los tejidos después de un trasplante de órganos y para tratar enfermedades autoinmunes y del colágeno. Se usa ampliamente la prednisolona a menudo en combinación con azatioprina o, en caso de rechazo agudo, con micofenolato mofetilo. La ciclosporina y el tacrolimús son inhibidores de la calcineurina y potentes inmunosupresores que se utilizan junto con la prednisolona. Los inmunosupresores provocan serios efectos adversos y, al igual que los fármacos citotóxicos, aumentan la vulnerabilidad a la rápida diseminación de las infecciones. 93
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