Farmacología Médica en Esquemas

Inhibidores cls la ECA
La dilatación venosa reduce la presión de llenado (precarga) y la
dilatación arteriolar reduce la poscarga. La reducción del tono vascular
disminuye el trabajo y la demanda de oxígeno del corazón insuficiente.
Los inhibidores de la ECA (p. ej., captopril, enalapril) (véase
también cap. 15) son los vasodilatadores más apropiados en la insuficiencia
cardíaca porque reducen tanto la resistencia arterial como la
venosa al impedir el ascenso de la angiotensina II (un vasoconstrictor)
que a menudo se observa en la insuficiencia cardíaca. El gasto cardíaco
aumenta y, como la resistencia renovascular cae, se produce un
incremento del flujo sanguíneo renal. Este último efecto, junto con la
menor liberación de aldosterona (la angiotensina II es un estímulo para
la liberación de aldosterona), aumenta la excreción de Na+ y H 2 0 ,
contrae el volumen sanguíneo y reduce el retomo venoso al corazón.
Los inhibidores de la ECA también disminuyen la acción directa que
ejerce la angiotensina como factor de crecimiento sobre el corazón.
Los antagonistas de la angiotensina (p. ej., Losartán) pueden tener o
no los mismos efectos beneficiosos que los inhibidores de la ECA.
Otros vasodilatadores (p. ej., mononitrato de isosorbida con hidralazina)
solo se utilizan actualmente en pacientes que no toleran los inhibidores
de la ECA.
Bloqueadores p
Los agentes bloqueadores p pueden disminuir inicialmente la contractilidad
miocárdica y empeorar la insuficiencia cardíaca. No obstante,
la administración a largo plazo ha demostrado de manera convincente
que mejora la supervivencia de los pacientes con insuficiencia
cardíaca estable, presuntamente al bloquear los efectos nocivos de
la actividad simpática exagerada. Para evitar los efectos adversos, el
tratamiento debe comenzarse con una dosis baja que se incrementa de
manera gradual durante un período de semanas o meses. Los ensayos
clínicos demostraron que el carvedilol, el bisoprolol y el metoprolol,
administrados junto con un inhibidor de la ECA y un diurético durante
aproximadamente un año, reducen la mortalidad del 11-17% al 7­
1 2 %.
Fármacos inotrópico®
La digoxina, un glucósido extraído de las hojas de la digital o dedalera
(varias especies de Digitalis), es el fármaco inotrópico más importante.
Efectos mecánicos y beneficios terapéuticos
La digoxina aumenta la fuerza de la contracción miocárdica en el
corazón insuficiente. A veces se ha dudado de este efecto benéfico en
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con ritmo sinusal, pero
ensayos clínicos recientes han demostrado que la digoxina puede reducir
los síntomas de la insuficiencia cardíaca en pacientes que ya
están siendo tratados con diuréticos e inhibidores de la ECA. La digoxina
está indicada particularmente en la insuficiencia debida a fibrilación
auricular (cap. 17).
Mecanismo de acción
La digoxina inhibe la Na+/K+-ATPasa de la membrana (O), que es
responsable del intercambio deNa+y K+ a través de la membrana de la
célula muscular. Esto aumenta el Na+ intracelular y produce un ascenso
secundario del Ca2+ intracelular que incrementa la fuerza de la contracción
miocárdica. El aumento del Ca2+ intracelular se debe a que el
menor gradiente de Na+ a través de la membrana reduce la salida de
Ca2+ por el intercambiador Na+/Ca2+ (O) que tiene lugar durante la
diástole.
La digoxina y los iones K+ compiten por un “receptor” (Na+/K+-
ATPasa) en el exterior de la membrana de la célula muscular, de modo
que los efectos de la digoxina pueden aumentar peligrosamente en la
hipocaliemia provocada, por ejemplo, por la administración de diuréticos.
Efectos eléctricos
Se deben a una compleja mezcla de acciones directas e indirectas.
Efectos directos (abajo, □ )
En las células auriculares y ventriculares, el potencial de acción y
el período refractario están acortados porque el Ca2+ intracelular aumentado
estimula los canales de K+. Las concentraciones tóxicas (arriba,
ES) producen despolarización (debido a la inhibición de la bomba
de Na+) y aparecen pospotenciales despolarizantes oscilatorios después
de los potenciales de acción normales (causados por el aumento
del Ca2+ intracelular). Si estos pospotenciales retrasados alcanzan el
umbral, se generan potenciales de acción y se producen “latidos ectópicos”.
A medida que aumenta la intoxicación, el latido ectópico mismo
provoca más latidos y se genera una arritmia autosostenida (taquicardia
ventricular) que puede desembocar en fibrilación ventricular.
Efectos indirectos
La digoxina aumenta la actividad vagal central y facilita la transmisión
muscarínica en el corazón. Esto: 1) lentifica la frecuencia cardíaca;
2) retarda la conductancia auriculoventricular, y 3) prolonga el período
refractario del nodulo auriculoventricular. Se utiliza este efecto
en la fibrilación auricular (cap. 17), pero a niveles tóxicos sobreviene
bloqueo cardíaco.
Efectos sobre otros órganos
La digoxina afecta todos los tejidos excitables y su cardioselectividad
es consecuencia de la mayor dependencia de la función miocárdica
respecto de la velocidad de salida del sodio. La acción extracardíaca
más común se registra en el tubo digestivo; así, la digoxina puede
causar anorexia, náuseas, vómitos o diarrea. Estos efectos se deben en
parte a las acciones sobre el músculo liso del tubo digestivo y en parte
a la estimulación vagal central y de la zona quimiorreceptora gatillo.
Efectos menos comunes consisten en confusión y hasta psicosis.
Toxicidad
La intoxicación con digoxina es bastante común, pues pueden sobrevenir
arritmias con niveles apenas dos o tres veces superiores a la
concentración terapéutica óptima. De acuerdo con su gravedad, puede
ser necesario suspender el fármaco, agregar suplementos de potasio,
antiarrítmicos (fenitoína, lidocaína) o, en la intoxicación muy acentuada,
fragmentos de anticuerpos (Fab) específicos contra la digoxina.
Agentes simpatieomiméticos
Activan los receptores P cardíacos y estimulan la adenilato-ciclasa,
efecto mediado por una proteína G llamada Gs (izquierda). El aumento
resultante del adenosinmonofosfato cíclico (cAMP) activa la proteína-cinasa
dependiente de cAMP, lo que lleva a la fosforilación de
los canales de Ca2+ tipo L y aumenta la probabilidad de su apertura.
Esto eleva el ingreso de Ca2+ y, por ende, la fuerza de la contracción
miocárdica. A diferencia de la digoxina, que posee un efecto neutro
sobre la supervivencia, los otros agentes inotrópicos positivos elevan
la mortalidad. Por esta razón, los inotrópicos no glucósidos solo se
usan durante períodos breves en pacientes refractarios o en aquellos
que aguardan un trasplante cardíaco. La dobutamina se administra en
infusión intravenosa en casos de insuficiencia cardíaca aguda grave.
Estimula los adrenorreceptores P[ del corazón y aumenta la contractilidad
con poco efecto sobre la frecuencia cardíaca. Además, una acción
sobre los receptores p 2 provoca vasodilatación. La dopamina
administrada en infusión intravenosa a dosis bajas a voluntarios sanos
aumentó la perfusión renal al estimular los receptores dopaminérgicos
en el árbol vascular renal. Este hallazgo alentó durante largo tiempo el
uso de dosis bajas de dopamina (junto con dobutamina) en el shock
cardiogénico, en el que es común el deterioro de la función renal. Sin
embargo, un estudio reciente no encontró ningún beneficio en pacientes
en estado crítico que recibieron dopamina en dosis bajas.
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