Farmacología Médica en Esquemas

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Acción analgésica. La acción analgésica de los AINE se ejerce
tanto a nivel central como periférico, aunque predominan las acciones
periféricas. Su acción analgésica suele asociarse con su acción antiinflamatoria
y es resultado de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas
en los tejidos inflamados. Las prostaglandinas producen
poco dolor por sí mismas, pero potencian el dolor originado por otros
mediadores de la inflamación (p. ej., histamina, bradicinina).
Acción antiinflamatoria. El papel de las prostaglandinas en la inflamación
estriba en producir vasodilatación y aumentar la permeabilidad
vascular. Sin embargo, la inhibición de la síntesis de prostaglandinas
por los AINE atenúa la inflamación en vez de aboliría, pues
estos fármacos no inhiben otros mediadores de la inflamación. No
obstante, las acciones antiinflamatorias relativamente modestas de los
AINE proporcionan a la mayoría de los pacientes que sufren de artritis
reumatoidea cierto alivio del dolor, la rigidez y la tumefacción, aunque
no alteran el curso de la enfermedad.
Acción antipirética. Los AINE no reducen la temperatura corporal
normal ni las elevadas temperaturas del golpe de calor, que se deben
a disfunción hipotalámica. Durante el estado febril se libera un
pirógeno endógeno (la interleucina 1 ) de los leucocitos, que actúa directamente
sobre el centro termorregulador del hipotálamo para elevar
la temperatura corporal. El efecto se asocia con un aumento de las
prostaglandinas cerebrales (que son pirógenas). La aspirina previene
los efectos de aumento de la temperatura que produce la interleucina 1
al impedir que se eleven los niveles de prostaglandinas en el cerebro.
Mecanismo de acción sobre la ciclooxigenasa. La COX-1 y la
COX-2 poseen un largo canal, que es más ancho en la enzima COX-2.
Los AINE no selectivos ingresan en los canales de ambas enzimas y,
salvo la aspirina, los bloquean al unirse mediante puentes de hidrógeno
a una arginina situada a mitad de camino. Esto inhibe de modo
reversible las enzimas al impedir el acceso del ácido araquidónico. La
aspirina presenta la característica singular de que acetila las enzimas
(en la serina 530) y ejerce así una acción irreversible. Los inhibidores
selectivos de la COX-2 suelen ser moléculas más voluminosas que
pueden ingresar en el canal de la COX-2 y bloquearlo, pero no en el
canal más estrecho de la COX-1. El paracetamol actúa al menos en
parte reduciendo el tono de peróxido citoplasmático; el peróxido es
necesario para activar la hemoenzima a la forma ferrilo. En áreas de
inflamación aguda, el paracetamol no es muy eficaz porque los neutrófilos
y los monocitos producen altos niveles de H 20 2 y lipoperóxidos,
que superan las acciones del fármaco. Sin embargo, el paracetamol
es un analgésico eficaz en aquellas afecciones en que la infiltración
leucocitaria es escasa o nula.
Efectos adversos. Los efectos adversos de los AINE son comunes,
en parte debido a que los fármacos pueden administrarse en altas dosis
durante mucho tiempo y en parte debido a que son de uso general en
ancianos, más susceptibles a sus efectos colaterales.
Tracto gastrointestinal. En el estómago, la COX-1 produce prostaglandinas
(PGE 2 y PG I2) que estimulan la secreción de moco y bicarbonato
y causan vasodilatación, acciones que protegen la mucosa gástrica
(cap. 12). Los AINE no selectivos inhiben la COX-1 y, como
reducen los efectos citoprotectores de las prostaglandinas, provocan
con frecuencia serios efectos colaterales en el tracto gastrointestinal
superior, como sangrado y ulceración. Los AINE más recientes con
selectividad por la COX-2, como el celecoxib, se asocian con mucho
menor incidencia de toxicidad gastrointestinal. No obstante, los inhibidores
de la COX-2 pueden vincularse con una mayor incidencia de
infarto de miocardio y ataque cerebral que los fármacos no selectivos,
prsuntamente porque no inhiben la agregación de las plaquetas (que
contienen COX-1). Por este motivo, no deberían usarse inhibidores de
la COX-2 en pacientes con enfermedad cardiovascular. El misoprostol
es un derivado de la PGEj eficaz para prevenir la toxicidad gastrointestinal
de los AINE. Su principal indicación es en pacientes con
antecedente de úlcera péptica cuya necesidad de AINE es tal que no
pueden suspenderlos.
Nefrotoxicidad. Las prostaglandinas PGE 2 y PG I 2 son potentes
vasodilatadores sintetizados en la médula y los glomérulos del riñón,
respectivamente, y participan en el control del flujo sanguíneo renal y
la excreción de sal y agua. La inhibición de la síntesis renal de
prostaglandinas puede producir retención de sodio, caída del flujo sanguíneo
renal e insuficiencia renal, especialmente en pacientes con afecciones
asociadas con la liberación de catecolaminas vasoconstrictoras
y de angiotensina II (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis).
Además, los AINE pueden producir nefritis intersticial e hipercaliemia.
El abuso prolongado de analgésicos durante un período de años
se asocia con necrosis papilar e insuficiencia renal crónica.
Otros efectos adversos incluyen broncospasmo, sobre todo en asmáticos,
erupciones cutáneas y otras alergias.
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Los ácidos propiónicos, como el ibuprofeno, el fenbufeno y el
naproxeno, son considerados ampliamente como fármacos de prim e­
ra elección para el tratamiento de la enfermedad articular inflamatoria,
ya que presentan la menor incidencia de efectos colaterales. Sin embargo,
los inhibidores selectivos de la COX-2 celecoxib, etoricoxib y
valdecoxib presentan la incidencia más baja de toxicidad gastrointestinal
y, hasta hace muy poco, muchos creían que eran los fármacos
preferidos en la artropatía inflamatoria.
La indom etacina es uno de los agentes más eficaces, aunque tiene
una incidencia más elevada de efectos adversos, como ulceración, sangrado
gástrico, dolor de cabeza y vértigo. También puede producir
discrasias sanguíneas.
El piroxicam tiene una prolongada vida media y solo requiere una
única dosis diaria. Puede asociarse con una incidencia particularmente
elevada de hemorragia gastrointestinal en los ancianos.
La azapropazona no provoca supresión de la médula ósea, pero es
el AINE asociado con la mayor incidencia de efectos adversos. Se
limita al tratamiento de pacientes en quienes han fracasado otros fármacos.
La gota se caracteriza por el depósito de cristales de urato de sodio
en las articulaciones, lo que produce artritis dolorosa. Los ataques
agudos se tratan con indometacina, naproxeno u otros AINE, pero
no con aspirina, porque en dosis bajas eleva los niveles plasmáticos
de urato al inhibir la secreción de ácido úrico en los túbulos renales.
La colchicina es eficaz en la gota. Se une a la tubulina en los leucocitos
e impide su polimerización en microtúbulos. Esto inhibe la actividad
fagocitaria y la migración de los leucocitos a las áreas de depósito
de ácido úrico y, por lo tanto, reduce las respuestas inflamatorias. Sin
embargo, la colchicina provoca náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.
Tratamiento profiláctico de la gota
El alopurinol reduce los niveles plasmáticos de urato al inhibir la
xantinooxidasa, enzima responsable de convertir la xantina en ácido
úrico. Es útil en pacientes con ataques recurrentes de gota.
Los fármacos uricosúricos, como la sulfínpirazona y el probenecid,
inhiben la reabsorción tubular renal de ácido úrico y aumentan su
excreción. Debe beberse mucha agua para evitar la cristalización del
urato en la orina. Estos fármacos son menos eficaces y más tóxicos
que el alopurinol. Por lo general se utilizan en pacientes que no pueden
tolerar el alopurinol.