Farmacología Médica en Esquemas

Teoría monoaminérgica de la depresión
La reserpina, que causa depleción de la norepinefrina y la serotonina
cerebrales, a menudo provoca depresión. Por el contrario, los tricíclicos
y los agentes emparentados bloquean la recaptación de norepinefrina
o serotonina, y los IMAO aumentan su concentración en el
cerebro. Ambas acciones aumentan la cantidad de norepinefrina o serotonina
disponible en el espacio sináptico. Estos efectos farmacológicos
indican que la depresión puede estar asociada con una caída de
la función serotoninérgica o noradrenérgica cerebral, pero ha resultado
difícil hallar los defectos esperados en los sistemas noradrenérgico
y serotoninérgico en pacientes depresivos. Hay varios interrogantes
no resueltos en la teoría monoaminérgica de la depresión. En particular,
es difícil entender por qué, si los fármacos tricíclicos bloquean la
recaptación de norepinefrina/serotonina con rapidez, se requieren varias
semanas de administración para lograr un efecto antidepresivo.
Además, algunos fármacos son antidepresivos pero no afectan la captación
de aminas (p. ej., la trazodona), mientras que la cocaína bloquea
la captación pero no es un antidepresivo.
Mecanismo de acción de los antidepresivos
Se sabe poco sobre los mecanismos implicados en la acción antidepresiva.
Se cree que los ISRS producen un aumento de la serotonina
extracelular que activa inicialmente autorreceptores, acción que inhibe
la liberación de serotonina y reduce su nivel extracelular a los valores
previos. Empero, con el tratamiento crónico los autorreceptores
inhibitorios se desensibilizan y se registra entonces un aumento sostenido
de la liberación de serotonina en el prosencéfalo que da lugar a
los efectos terapéuticos. Los fármacos que inhiben la recaptación de
norepinefrina quizás actúen de modo indirecto, ya sea estimulando las
neuronas serotoninérgicas (que reciben una aferencia noradrenérgica
excitatoria) o desensibilizando los receptores a 2 presinápticos inhibitorios
en el prosencéfalo. Además de los adrenorreceptores a 2, la administración
crónica de antidepresivos a roedores también disminuye
gradualmente la sensibilidad de los receptores 5HT 2 y adrenérgicos Pj
centrales, pero el significado de estos cambios se desconoce. Tampoco
se sabe si los cambios de la sensibilidad de los receptores intervienen
en la acción antidepresiva de los fármacos en los seres humanos, pero
el tratamiento antidepresivo crónico ha demostrado disminuir la sensibilidad
a la clonidina (agonista de los adrenorreceptores a 2).
Fán
qufe inhiben !a captación de aminas
Los antidepresivos “tricíclicos” son compuestos basados en las estructuras
anulares de la dibenzazepina (p. ej., la imipramina) y del
dibenzocicloheptadieno (p. ej., la amitriptiiina). Ningún fármaco tricíclico
en particular tiene una actividad antidepresiva superior a la de
ios otros, y la elección del fármaco se determina por sus efectos colaterales
más aceptables o deseables. Así, fármacos con acciones sedantes
como la amitriptiiina y la dosulepina son más apropiados para
pacientes agitados y ansiosos, y, si se los administra a la hora de acostarse,
también ejercerán un efecto hipnótico. Los antidepresivos tricíclicos
tienen una estructura semejante a la de las fenotiazinas y similar
acción bloqueadora de los receptores colinérgicos muscarínicos, de
los adrenorreceptores Cíy de los receptores de histamina. Estas acciones
con frecuencia producen sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento,
retención urinaria, taquicardia e hipotensión postural. En casos
de sobredosis, la actividad anticolinérgica de los tricíclicos y su
acción similar a la de la quinidina sobre el corazón pueden producir
arritmias y muerte súbita. Están contraindicados en pacientes con
enfermedad cardíaca.
Los ISRS no tienen los efectos colaterales autonómicos problemáticos
ni los efectos estimulantes del apetito de los tricíclicos, pero poseen
otros, como náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, entre los
más comunes. También pueden causar disfunción sexual. Ahora se
aceptan en forma generalizada como fármacos de primera elección, en
especial en pacientes con problemas cardiovasculares o en aquellos en
que debe evitarse la sedación o que no pueden tolerar los efectos anticolinérgicos
de los tricíclicos. Los ISRS no deben administrarse a pacientes
menores de 18 años dado que pueden aumentar el riesgo de
conducta suicida. La venlafaxina y la nefazodona son fármacos nuevos
que inhiben la recaptación de 5HT y de norepinefrina, pero carecen
de las acciones bloqueadoras de los receptores propias de los tricíclicos.
Sus efectos adversos son similares a los de los ISRS, aunque la
nefazodona rara vez causa disfunción sexual.
ántidepreslvos atípleos
Estos fármacos tienen poca o nula actividad sobre la recaptación de
aminas. Por lo general producen menos efectos colaterales autonómicos
y, como son menos cardiotóxicos, son menos peligrosos en caso
de sobredosis. La mirtazapina y la trazodona son antidepresivos sedantes.
La mirtazapina tiene una actividad bloqueadora de los adrenorreceptores
a 2 y, al bloquear los autorreceptores a 2 inhibitorios en las
terminaciones nerviosas noradrenérgicas centrales, puede aumentar la
cantidad de norepinefrina en el espacio sináptico.
inhibidor'- •- monoaminooxidasa
Los IMAO más antiguos (p. ej., la fenelzina) son inhibidores no
selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa. Se usan rara vez en
la actualidad a causa de sus efectos adversos (hipotensión postural,
vértigo, efectos anticolinérgicos y daño hepático) y sus interacciones
con las aminas simpaticomiméticas (p. ej., efedrina, a menudo presente
en preparados antitusivos y descongestivos) o con alimentos que
contienen tiramina (p. ej., queso, embutidos, bebidas alcohólicas), que
pueden producir hipertensión grave. La tiramina ingerida es metabolizada
normalmente por la monoaminooxidasa en la pared intestinal y
el hígado, pero cuando la enzima es inhibida, la tiramina llega a la
circulación y produce la liberación de norepinefrina de las terminaciones
nerviosas simpáticas (acción simpaticomimética indirecta). Los
IMAO no son específicos y reducen el metabolismo de los barbitúricos,
los analgésicos opioides y el alcohol. La petidina es especialmente
peligrosa en pacientes medicados con IMAO ya que causa, por un
mecanismo desconocido, hipeipirexia, hipotensión y coma. La moclobemida
es un inhibidor reversible que inhibe de manera selectiva la
monoaminooxidasa A (cf. selegilina, cap. 26). Es bien tolerada y sus
efectos colaterales principales consisten en vértigo, insomnio y náuseas.
La moclobemida interactúa con los mismos fármacos que otros
IMAO, pero, como es reversible, los efectos de la interacción disminuyen
con rapidez cuando se la suspende. La moclobemida es un fármaco
de segunda línea utilizado en la depresión después de los tricíclicos
y los ISRS.
IJiÜO
El litio se utiliza para la profilaxis de la enfermedad maniacodepresiva.
También se lo emplea en el tratamiento de la manía aguda, pero
como el efecto antimaníaco puede demorar varios días en manifestarse,
habitualmente se prefiere un fármaco antipsicótico para pacientes
con trastornos agudos. El litio se utiliza como antidepresivo en combinación
con tricíclicos en pacientes refractarios. Se absorbe rápidamente
en el intestino. Las dosis terapéutica y tóxica son similares, por
lo que las concentraciones séricas de litio deben medirse con regularidad
(margen terapéutico 0,4-1,0 mmol/L). Los efectos adversos comprenden
náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, temblor de manos, polidipsia
y poliuria (algunos pacientes desarrollan diabetes insípida nefrógena),
hipotiroidismo y aumento de peso. Los signos de intoxicación
con litio consisten en somnolencia, ataxia y confusión, y con
niveles plasmáticos superiores a 2-3 mmol/L pueden sobrevenir convulsiones
potencialmente letales y coma.
Mecanismo de acción. Se desconoce, pero probablemente implique
interacciones con los sistemas de segundos mensajeros. En particular,
el litio en concentraciones inferiores a 1 mmol/L bloquea la vía
del fosfatidilinositol (PI) en el punto donde el inositol-1-fosfato es
hidrolizado a inositol. Esto produce depleción del PIP 2 en la membrana
(véase cap. 1) y puede reducir las acciones de los transmisores que
actúan sobre los receptores que utilizan inositol-1 ,4,5-trisfosfato/diacilglicerol
(IP 3/DG) como segundos mensajeros.
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