Farmacología Médica en Esquemas

A cetilcolina
La acetilcolina es sintetizada en las terminaciones de las motoneuronas
por la enzima colina-acetiltransferasa a partir de colina y acetilcoenzima
A. La colina es captada por las terminaciones nerviosas desde
el líquido extracelular mediante un transportador de colina especial
ubicado en la membrana de la terminación.
Exocitosis
La acetilcolina se almacena en las terminaciones nerviosas en el
citoplasma y dentro de vesículas sinápticas que están ancladas al citoesqueleto
mediante una proteína denominada sinapsina. Cuando un
potencial de acción arriba al terminal, ingresan iones Ca2+ y activan
una proteína-cinasa que fosforila la sinapsina. Esto produce el desprendimiento
de las vesículas de su anclaje y su fusión con la membrana
presináptica. Varios cientos de “paquetes” o "cuantos'' de acetilcolina
son liberados en aproximadamente un milisegundo. Esto se llama
liberación cuántica y es muy sensible a la concentración extracelular
de iones Ca2+. Los iones divalentes, como el Mg-~. antagonizan el
ingreso de Ca2+ e inhiben la liberación del transmisor
Receptor de acetilcolina
Puede ser activado por la nicotina, razón por !a cual recibe el nombre
de receptor nicotínico.* El complejo receptor-canal es pentamérico
y está construido a partir de cuatro subunidades proteicas diferentes
(cícíPte en el adulto) que atraviesan la membrana \ se disponen de
manera tal que forman un poro central (canali a través del cual fluyen
cationes (principalmente Na+). Las molécula^ de acetilcolina se unen
a las dos subunidades a e inducen un cambio de conformación que
abre el canal durante aproximadamente un nulisegundo.
Miastenia gravis
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune en la que la
transmisión neuromuscular es deficiente. Anticuerpos de inmunoglobulina
G (IgG) heterogéneos circulantes producen una pérdida de los
receptores de acetilcolina funcionales en el músculo esquelético. Para
contrarrestar la pérdida o el daño de los receptores se incrementa la
cantidad de acetilcolina en el espacio sináptico administrando un anticolinesterásico.
El tratamiento inmunológico incluye la administración
de prednisolona o azatioprina (cap. 43). La plasmaféresis, en la
que se extrae la sangre y se restituyen las células, puede mejorar la
función motora, presuntamente al reducir los niveles de inmunocomplejos.
La timectomía puede resultar curativa.
fcfe^ueadores risuromuscoiares competitivos
En general, los fármacos bloqueadores neuromusculares competitivos
son moléculas voluminosas y rígidas y la mayoría tienen dos
átomos de N cuaternario. Los bloqueadores neuromusculares se administran
por inyección intravenosa y se distribuyen por el líquido extracelular.
No atraviesan la barrera hematoencefálica ni la placenta. La
elección de un fármaco en particular a menudo es determinada por los
efectos colaterales que produce, tales como liberación de histamina,
bloqueo vagal, bloqueo ganglionar y acciones simpaticomiméticas. El
inicio y la duración de la acción de los bloqueadores neuromusculares
dependen de la dosis, pero también de otros factores (p. ej., uso previo
de suxametonio, agente anestésico utilizado).
La tubocurarina fue presentada en 1942, pero ya ha dejado de
usarse.
La galantina no bloquea los ganglios ni libera histamina, pero produce
taquicardia indeseable al bloquear los receptores muscarínicos
M2, el subtipo de receptor de acetilcolina que predomina en el corazón
(cap. 7). Rara vez se usa.
El pancuronio es un bloqueador neuromuscular aminoesteroideo
con una duración de acción relativamente prolongada. No bloquea los
ganglios ni produce liberación de histamina. Sin embargo, ejerce sobre
el corazón un efecto atropínico relacionado con la dosis que puede
provocar taquicardia.
El vecuronio y el atracurio son agentes de uso común. El vecuronio
no tiene efectos cardiovasculares. Depende de la inactivación hepática
y la recuperación se produce dentro de los 20-30 minutos, lo
que lo convierte en un fármaco atractivo para procedimientos cortos.
El atracurio tiene una duración de acción de 15-30 minutos. Es estable
solo cuando se conserva en frío y a pH bajo. A temperatura y pH corporales
se descompone espontáneamente en el plasma y por consiguiente
no depende de la función renal o hepática para su eliminación.
Es el fármaco de elección en pacientes con enfermedad hepática o
renal grave. El atracurio puede producir liberación de histamina con
rubor e hipotensión. El cisatracurio es un isómero del atracurio cuya
principal ventaja reside en que no causa liberación de histamina con
sus consiguientes efectos cardiovasculares.
El rocuronio tiene una duración de acción intermedia de aproximadamente
30 minutos, pero el inicio de la acción es rápido (1-2 m i­
nutos), comparable al del suxametonio (1-1,5 minuto). Provoca m ínimos
efectos cardiovasculares.
Fármacos que inhiben la liberación de acetilcolina
La toxina botulínica es producida por el Clostridium botulinum (un
bacilo anaerobio, véase cap. 37). La exotoxina es extremadamente potente
e impide la liberación de la acetilcolina al desdoblar enzimáticamente
las proteínas necesarias para el amarre de las vesículas a la
membrana presináptica. El C. botulinum muy rara vez es responsable
de graves intoxicaciones alimentarias en las que las víctimas experimentan
una parálisis motora y parasimpática progresiva. La toxina
botulínica tipo A se utiliza en el tratamiento de ciertas distonías, como
el blefarospasmo (cierre espasmódico de los párpados) y el espasmo
hemifacial. En estas afecciones se inyectan dosis bajas de toxina dentro
del músculo apropiado para producir una parálisis que perdura
aproximadamente 1 2 semanas.
Los antibióticos aminoglucósidos (p. ej., gentamicina) pueden causar
bloqueo neuromuscular al inhibir el ingreso de calcio necesario
para la exocitosis. Este efecto no deseado solo sucede por lo general
como resultado de una interacción con bloqueadores neuromusculares.
Los aminoglucósidos pueden exacerbar la miastenia gravis.
* Los receptores nicotínicos pentaméricos también se hallan en los ganglios
autonómicos y en el cerebro. Tienen variantes de las subunidades a y (3
y una farmacología diferente.
El suxametonio (succinilcolina) se utiliza debido al pronto inicio
de su acción y a la corta duración de esta (2-6 minutos). El fármaco es
hidrolizado normalmente con rapidez por la seudocolinesterasa plasmática,
pero unas pocas personas heredan una forma atípica de la enzima
y en ellas el bloqueo neuromusular puede durar horas. El suxametonio
despolariza la placa motora y. puesto que no se disocia con
rapidez de los receptores, estos resultan activados durante un tiempo
prolongado. La despolarización resultante de la placa motora produce
al principio un breve tren de potenciales de acción musculares y espasmos
de fibras musculares. El bloqueo neuromuscular sobreviene a
continuación como resultado de varios factores que comprenden: 1 )
inactivación de los canales de Na* sensibles al voltaje en la membrana
de la fibra muscular circundante, por lo cual ya no se generan potenciales
de acción, y 2 ) transformación de los receptores activados, que
asumen un estado “desensibilizado” en el que no hay respuesta a la
acetilcolina. La principal desventaja del suxametonio radica en que
los espasmos asincrónicos iniciales de las fibras musculares (fasciculaciones)
producen daño, que a menudo se traduce al día siguiente en
agujetas. El daño también provoca liberación de potasio. Dosis reiteradas
de suxametonio pueden generar bradicardia en ausencia de atropina
(efecto muscarínico).
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