Farmacología Médica en Esquemas

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33. Corticosteroides Glucocorticoides ' l UHH Hipotálamo HORMONAS Hidrocortisona (cortisol) (cortisona) Aldosterona Fludrocortisona Hipófisis Corteza suprarrenal Corticotrofina (ACTH) J SINTETICOS Prednisolona Prednisona ~~ Metilprednisolona Betametasona Dexametasona T riamcinolona m vivo Corticosteroides (hidrocortisona, aldosterona) ¡> hsp90 j •rhsp90 m RNA- Célula blanco RospL.esta esteroídea ; . ¡Síntesis d e ' proteínas Hormonas • exógenas o fármacos o lü , Efectos mineralocorticoideos ACTH I ---------------------- . » Respuestas inflamatorias -l , *• Respuestas inmunológicas i . * Depósito de glucógeno en el hígado í » Gluconeogénesis t o Liberación de glucosa por el _____ ¡2 a> - hígado t : > * Utilización de la guccsa -l '♦Catabolismo proteico f ' ' " * Catabolismo óseo i ------------------ Á n im o -------------------------------- -- ''‘ Ácido gástrico y pepsina t - - ~ r- ' | Reabsorción de Na- T ¡ Mineralocorticoides UExcreción de K~ H - t ■o (0
La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) es un polipéptido de 41 aminoácidos cuya acción es reforzada por la arginina-vasopresina (ADH). Se produce en el hipotálamo y llega a la adenohipófisis por el sistema portal hipotalamohipofisario, donde estimula la liberación de corticotrofina. La corticotrofina (ACTH) es procesada a partir de un precursor de alto peso molecular, la proopiomelanocortina (POMC), que se encuentra en las células corticótrofas de la adenohipófisis; su acción principal es estimular la síntesis y la liberación de cortisol (hidrocortisona). La POMC también contiene las secuencias de la fí-lipotropina (p-LPH) y de la ¡3-endorfina, que son liberadas al torrente sanguíneo en forma conjunta. Se cree que la corticotrofina también sensibiliza la zona glomerular a otros estímulos, que producen liberación de aldosterona (es decir, Na+ plasmático bajo, K+ plasmático alto, angiotensina II). Glucocorticoides Mecanismos de acción. El cortisol (y los glucocorticoides sintéticos) se difunde dentro de las células blanco y se une al receptor citoplasmático de glucocorticoides que pertenece a la superfamilia de los receptores de esteroides, hormonas tiroideas (cap. 35) y retinoides. El complejo glucocorticoide-receptor activado ingresa en el núcleo y se fija a elementos de respuesta a los esteroides en las moléculas de DNA blanco. Esto induce la síntesis de mRNA específico o bien reprime los genes al inhibir factores de transcripción, por ejemplo, NFkB. Para la mayoría de los usos clínicos se utilizan los glucocorticoides sintéticos dado que tienen mayor afinidad por el receptor, no se inactivan con tanta rapidez y presentan poca o nula propiedad de retención salina. La hidrocortisona se utiliza: 1) por vía oral para el tratamiento de reposición; 2 ) por vía intravenosa en el shock y en el estado de mal asmático, y 3) como tópico (p. ej., en ungüentos para el eccema, en enemas para la colitis ulcerosa). La prednisolona es el fármaco más difundido que se administra por vía oral en enfermedades inflamatorias y alérgicas. La betametasona y la dexametasona son muy potentes y no retienen sal. Esto las vuelve especialmente útiles para terapias con altas dosis en situaciones en que la retención de agua constituiría una desventaja, como por ejemplo en el edema cerebral. El dipropionato de beclometasona y la budesonida no atraviesan fácilmente las membranas y son más activos en administración tópica que por vía oral. Se emplean en el asma (en aerosoles) y en forma tópica para tratar el eccema intenso a fin de proveer una acción antiinflamatoria local con mínimos efectos sistémicos. La triamcinolona se utiliza en el asma grave y, mediante inyección intraarticular, en la inflamación local de las articulaciones. Efectos Los glucocorticoides influyen sobre la mayoría de las células del organismo. Efectos metabólicos. Los glucocorticoides son esenciales para la vida y su acción más importante estriba en facilitar la conversión de las proteínas en glucógeno. Los glucocorticoides inhiben la síntesis de proteínas y estimulan el catabolismo de estas en aminoácidos. Estimulan la gluconeogénesis, el depósito de glucógeno y la liberación de glucosa por el hígado, pero inhiben la captación periférica de glucosa. Durante el ayuno, los glucocorticoides son esenciales para prevenir la hipoglucemia (potencialmente letal). Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Los corticosteroides tienen profundos efectos antiinflamatorios y se utilizan ampliamente con este fin. Suprimen todas las fases de la respuesta inflamatoria, incluidos la tumefacción, el rubor y el dolor tempranos y las alteraciones proliferativas tardías que se observan en la inflamación crónica. La inflamación se suprime por varios mecanismos. Las células inmunocompetentes circulantes y los macrófagos disminuyen y se inhibe la formación de mediadores proinflam atorios, como las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor de activación plaquetaria (PAF). Los esteroides producen estos últimos efectos al estimular la síntesis en los leucocitos de una proteína (la “lipocortina”) que inhibe la fosfolipasa A2. Esta enzima, localizada en la membrana celular, se activa en las células dañadas y es responsable de la formación de ácido araquidónico, precursor de muchos mediadores inflamatorios (cap. 32). Los corticosteroides también suprimen los genes que codifican la fosfolipasa A2, la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y el receptor de interleucina 2 (IL-2). Estos genes son activados normalmente por el NFkB, pero los esteroides inducen la síntesis de IkB, que se une al NFkB y lo inhibe al impedir su entrada en el núcleo. Los glucocorticoides deprimen la función monocito/macrofágica y reducen los linfocitos circulantes derivados del timo (células T), en especial los linfocitos T4 cooperadores. Se inhibe la liberación de las interleucinas IL-1 e IL-2 (necesarias para activar y estimular la proliferación linfocitaria). El transporte de linfocitos al sitio de estimulación antigénica y la producción de anticuerpos también se inhiben. Efectos adversos Los glucocorticoides producen muchos efectos adversos, especialmente con las altas dosis necesarias para su actividad antiinflamatoria. (Efectos similares se observan con el exceso de corticosteroides secretados en el síndrome de Cushing.) Efectos metabólicos. En dosis altas, los glucocorticoides producen rápidamente un rostro pletórico, redondeado (cara de luna llena), y la grasa se redistribuye de las extremidades al tronco y la cara. Se desarrollan estrías moradas y hay tendencia a la formación de hematomas. La alteración del metabolismo de los hidratos de carbono lleva a hiperglucemia y en ocasiones a diabetes. La pérdida de proteínas de los músculos esqueléticos genera emaciación y debilidad. Esto no puede remediarse con las proteínas de la dieta porque se encuentra inhibida la síntesis proteica. Un aumento del catabolismo óseo puede provocar osteoporosis. Los bisfosfonatos (p. ej., etidronato, alendronato) se unen a los cristales de hidroxiapatita y reducen la resorción ósea. Pueden usarse para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis inducida por los corticosteroides y para tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas (cap. 34). Retención de líquidos, hipocaliemia e hipertensión pueden aparecer con compuestos que tienen una importante actividad mineralocorticoidea. Por lo tanto, la hidrocortisona (y la cortisona) por lo general se utilizan solo para el tratamiento de reposición en la insuficiencia suprarrenal. Supresión suprarrenal. La terapia esteroidea suprime la secreción de corticotrofina y lleva finalmente a la atrofia suprarrenal. Una vez suspendido el tratamiento, puede tomar de 6 a 1 2 meses recuperar la función suprarrenal normal. Como se suprime la respuesta del paciente al estrés, deben administrarse esteroides adicionales en momentos de estrés importante (p. ej., intervenciones quirúrgicas, infecciones). La terapia con esteroides debe suspenderse de manera muy gradual ya que la suspensión brusca provoca insuficiencia suprarrenal. Infecciones. Hay una mayor susceptibilidad a las infecciones, las que pueden pasar desapercibidas debido a que los indicadores naturales de la infección se encuentran inhibidos. Otras complicaciones consisten en psicosis, catarata, glaucoma, úlcera péptica y reactivación de infecciones incipientes (p. ej., tuberculosis). Mineralocorticoides La fludrocortisona se administra junto con la hidrocortisona en la insuficiencia suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison o después de la suprarrenalectomía) puesto que este último fármaco no posee suficiente actividad de retención salina. 73
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