Farmacología Médica en Esquemas

ñas mejoran la sensibilidad a la insulina. Los diabéticos tipo II que no
son controlados con la dieta y con los fármacos antidiabéticos orales
Insulina
La insulina es un polipéptido de 51 aminoácidos dispuestos en dos
cadenas (A y B) ligadas por puentes disulfuro. Un precursor, denominado
proinsulina, es hidrolizado en los gránulos de almacenamiento
para formar insulina y un péptido C residual. Los gránulos almacenan
insulina en forma de cristales que contienen cinc e insulina.
Liberación de insulina. El estímulo más potente para la liberación
de insulina por las células p de los islotes es la glucosa. Hay una secreción
basal continua que aumenta en los momentos de la alimentación.
Las células (3 poseen canales de K+ que son regulados por el adenosintrifosfato
(ATP) intracelular (canales KATP). Cuando los niveles sanguíneos
de glucosa aumentan, ingresa más glucosa en las células p y
su metabolismo produce un aumento del ATP intracelular, lo cual cierra
los canales KATP. La despolarización resultante de las células p
inicia un ingreso de iones Ca2+ a través de canales de Ca2+ sensibles al
voltaje y esto desencadena la liberación de insulina.
Receptores de insulina. Los receptores de insulina son glicoproteínas
que atraviesan la membrana que constan de dos subunidades Oí
y dos P ligadas de modo covalente por uniones disulfuro. Después que
la insulina se fija a la subunidad a , el complejo insulina-receptor entra
en las células, donde la insulina es destruida por enzimas lisosómicas.
La intemalización del complejo insulina-receptor subyace a la regulación
en menos de los receptores que es producida por los altos niveles
de insulina (p. ej., en personas obesas). La unión de la insulina a los
receptores activa la tiros ina-cinasa de la subunidad P e inicia una compleja
cadena de reacciones que conducen a los efectos de la hormona.
Preparados de insulina
La mayoría de los diabéticos del Reino Unido se tratan ahora con
insulina humana. La insulina se administra por inyección subcutánea
y su velocidad de absorción puede prolongarse aumentando el tamaño
de las partículas (los cristales son más lentos que las partículas
amorfas) o formando complejos de insulina con cinc o protamina.
Insulinas de acción corta. La insulina soluble es una solución
simple de insulina (inicio de la acción: 30 minutos, pico de actividad:
2-4 horas, duración: hasta 8 horas). Puede administrarse por vía intravenosa
en crisis hiperglucémicas, pero sus efectos duran solo 30 minutos
por esta vía. La insulina lispro y la insulina aspart son análogos
de la insulina con una acción de comienzo más rápido y más corta
que la de la insulina soluble. Ello se debe a que, a diferencia de la
insulina regular, no se asocian consigo mismas para formar dímeros.
Insulinas de acción intermedia y prolongada. Estas insulinas
poseen una acción que dura entre 16 y 35 horas. La semilenta es una
suspensión de insulina cinc amorfa. La lenta es una mezcla de insulina
cinc amorfa (30%) y cristales de insulina cinc (70%); estos últimos
prolongan la duración de la preparación.
La insulina isofánica (NPH) es un complejo de protamina e insulina.
La mezcla es tal que no quedan sitios de unión libres en la protamina.
Después de la inyección, las enzimas proteolíticas degradan la
protamina, y la insulina se absorbe. La duración de la NPH es similar
a la de la insulina lenta (unas 2 0 horas).
Las mezclas fijas bifásicas contienen varias proporciones de insulina
soluble e isofánica (p. ej., 30% soluble y 70% isofánica). El componente
soluble proporciona un rápido comienzo de acción y la insulina
isofánica prolonga la duración.
La ultralenta es una suspensión de cristales de insulina cinc poco
solubles y tiene una acción que dura hasta 35 horas. La larga duración
de la ultralenta puede llevar a la acumulación de insulina y a una hipoglucemia
peligrosa.
La insulina glargina es soluble a pH ácido, pero precipita al pH
tisular más neutro. Tiene una prolongada actividad “sin picos” (11-12
horas) y se administra una vez por día.
Efectos adversos
La hipoglucemia por sobredosis de insulina o por ingesta calórica
inadecuada es la complicación más seria y más común del tratamiento
necesitan inyecciones de insulina. Estos tienden a ser los pacientes
más delgados que carecen de la primera fase de la respuesta insulínica.
insulínico. Cuando es grave, sobrevienen coma y la muerte si el paciente
no es tratado con glucosa (por vía intravenosa si está inconsciente).
Anticuerpos antiinsulínicos. Todas las insulinas son inmunógenas
en cierto grado (la más inmunógena es la bovina), pero la resistencia
inmunológica a la insulina es rara.
Es común la lipohipertrofia con todos los preparados de insulina,
pero las reacciones alérgicas locales en el sitio de inyección son muy
poco frecuentes en la actualidad.
Regímenes de insulina
La mayoría de los pacientes diabéticos tipo I adoptan un régimen
que involucra una insulina de acción corta mezclada con una insulina
de acción intermedia inyectadas por vía subcutánea dos veces por día,
antes del desayuno y de la cena. Regímenes de control intensivo más
exigentes, ideados para producir estados cercanos a la normoglucemia,
reducen las complicaciones de la diabetes (izquierda, sombreado).
Uno de estos regímenes consiste en una inyección de insulina de
acción intermedia, para proveer un nivel basal de insulina, e insulina
soluble tres veces al día antes de las comidas.
Fármacos arrtidiabétlcos orales
Las sulfonilureas están indicadas en pacientes (especialmente aquellos
que tienen un peso cercano al ideal) en los que no se puede controlar
la hiperglucemia con la dieta, aunque en un 30% de los casos
tampoco se consigue su control con estos fármacos. Estos agentes estimulan
la liberación de insulina por los islotes pancreáticos, por lo
cual el paciente debe tener células ¡5 parcialmente funcionales para
poder utilizarlos. La glipizida y la glicazida tienen vidas medias relativamente
cortas y suelen ensayarse primero. La glibenclamida posee
una acción de duración más larga y puede administrarse una vez por
día. Sin embargo, entraña más probabilidad de hipoglucemia y debería
evitarse en pacientes con riesgo de hipoglucemia (p. ej., ancianos),
los que pueden tratarse de manera más segura con tolbutamida, cuya
acción es la de más breve duración.
Efectos adversos
Se presentan trastornos gastrointestinales y erupciones cutáneas,
aunque en pocas ocasiones. Los fármacos de acción prolongada pueden
inducir hipoglucemia y coma hipoglucémico, especialmente en
los ancianos. Las sulfonilureas están contraindicadas en la hiperglucemia
grave (sobre todo en la que provoca cetoacidosis), en la cirugía
y en las afecciones importantes, en las que debería administrarse
insulina.
La repaglinida es un derivado benzamídico que tiene una acción
de rápido comienzo y breve duración. Se administra al principio de las
comidas para proveer un pico de liberación de insulina durante la digestión
con escaso riesgo de hipoglucemia interprandial.
Biguanidas. La metformina actúa a nivel periférico para incrementar
la captación de glucosa por un mecanismo desconocido. Como
no aumenta la liberación de insulina, rara vez produce hipoglucemia.
Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, diarrea y, muy de vez
en cuando, acidosis láctica mortal.
La acarbosa inhibe las a-glicosidasas intestinales y retarda la digestión
del almidón y la sacarosa. Se ingiere con las comidas y reduce
el aumento posprandial de la glucosa sanguínea. Su principal efecto
adverso es la flatulencia.
Glitazonas (tiazolidindionas). Estos nuevos fármacos aumentan
la sensibilidad a la insulina al unirse al receptor y nuclear activado por
el proliferador de peroxisomas (PPAR-y) y, por desrepresión, incrementar
la transcripción de ciertos genes sensibles a la insulina. Se administran
solas o en combinación con metformina o sulfonilureas en
pacientes que no pueden tolerar las combinaciones de metformina y
sulfonilurea. Las glitazonas no presentan ventajas comprobadas sobre
las terapias más antiguas y su inocuidad a largo plazo se desconoce.
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